Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое, системное воспалительное заболевание, которое преимущественно воздействует на суставы. Оно может привести к деформированным и болезненным суставам, что может вызвать утрату функционирования. Заболевание также может проявлять признаки и симптомы в отношении органов помимо суставов. Причина РА полностью не установлена. Процесс охватывает воспаление и фиброз мембраны вокруг суставов. Также оказывает действие на лежащую под ней кость и хрящ. РА может вызывать диффузное воспаление в легких, мембраны вокруг сердца, мембран легкого и белков глаз. Также может создавать узловые поражения, наиболее часто встречающиеся на коже. Представляет собой клинический диагноз, который ставится большей частью на основе симптомов и физического обследования. Рентгенограмма, лабораторные анализы и анализ синовиальной жидкости могут подтвердить диагноз или исключить другие заболевания с похожими симптомами. Лечение включает как лекарственные препараты, так и нефармакологические меры – цель заключается в контроле за воспалением суставов и предотвращении повреждения сустава и недееспособности. Нефармакологическое лечение включает физическую терапию, шины и ордотонтические скобы, трудовую терапию и изменения рациона, но это не останавливает прогрессирование повреждения сустава. Болеутоляющие средства и противовоспалительные препараты, включая стероиды, подавляют симптомы, но не останавливают прогрессирование заболевания. Модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARD) могут замедлить или остановить прогрессирование болезни. Биологические DMARD, такие как анти-ФНО агенты, эффективны, но обычно избегаются людьми с активным заболеванием или гиперчувствительностью к данным агентам. Они снижают количество болезненных или опухших суставов, а также облегчают боль и недееспособность, связанные с заболеванием, но имеется недостаточно данных относительно побочных действий. Альтернативная медицина не поддерживается фактами. РА страдает приблизительно 0,5 и 1% взрослых в развитых странах, при этом у от 5 до 50 на 100000 людей каждый год впервые диагностируется заболевание. Развитие заболевания чаще всего наблюдается в среднем возрасте, но ему подвержены люди любого возраста. В 2013 г. оно вызвало 38000 летальных исходов по сравнению с 28000 смертей в 1990 г. Название заболевания основывается на понятии «ревматизм», заболевании, которое характеризуется болью в суставах и получено от греческого слова ῥεύμα-ревма (им.), ῥεύματος-ревматос (род.) («поток, течение»). Суффикс -оид («напоминающий») получил перевод как воспаление суставов, которое напоминает ревматизм. Первое официальное описание РА было сделано в 1800 г. доктором Августином Джакобом Ландре-Бове (1772–1840) в Париже.
Признаки и симптомы
РА преимущественно воздействует на суставы, тем не менее, также он оказывает влияние на другие органы у более чем 15–25% субъектов.
Суставы
Артрит суставов включает воспаление синовиальной мембраны. Суставы становятся припухшими, болезненными и теплыми, а скованность ограничивает их движение. Со временем воздействию подвергаются множественные суставы (это носит название полиартрит). Наиболее часто заболеванию подвержены небольшие суставы рук, ступней и шейного отдела позвоночника, но также могут быть вовлечены более крупные суставы, такие как плечо и колено.:1089 Синовит может привести к скованности ткани с утратой подвижности и эрозии поверхности сустава, вызывая деформирование и утрату функции. РА обычно проявляется посредством признаков воспаления, при этом подверженные воздействию суставы становятся припухшими, теплыми, болезненными и скованными, в частности, утром при пробуждении или вследствие длительного бездействия. Повышенная скованность утром часто является преобладающей особенностью заболевания и, как правило, длится более часа. Плавные движения могут облегчать симптомы на ранних стадиях заболевания. Признаки помогают отличить ревматоидный артрит от невоспалительных проблем суставов, часто упоминающихся как остеоартрит или «артрит вследствие износа». При артрите с невоспалительными причинами признаки воспаления и утренняя скованность менее выражены, при этом скованность обычно длится меньше часа, а движения вызывают боль по причине механического артрита. Боль, вызываемая ревматоидным артритом, вызывается в месте воспаления и классифицируется как ноцицептивная в противоположность невропатической. Суставы часто подвергаются действию в достаточно симметричной манере, хотя это неспецифично, а первоначальное проявление может быть ассиметричным.:1089 Так как патология прогрессирует, воспалительная активность приводит к скованности сухожилия и эрозии и разрушению поверхности сустава, что нарушает амплитуду движения и ведет к деформированию. Пальцы могут подвергаться практически любому деформированию в зависимости от того, какой сустав поле подвержен заболеванию. Специфические деформации, которые также возникают при остеоартрите, включают локтевое отведение кисти, контрактуру Вайнштейна, деформацию пальцев в виде шеи лебедя и «Z-образный палец.» «Z-образный палец» или «Z-образная деформация» заключаются в перерастяжении межфалангового сустава, пассивном сгибании и подвывихе пястно-фалангового сустава и принятии пальцем формы буквы «Z».:1089 Может наблюдаться деформация, известная как молотообразный палец. В худшем случае заболевание носит название мутилирующий артрит в связи с калечащей природой деформаций.
Кожа
Ревматоидный узелок, который в некоторых случаях бывает кожным, представляет наиболее характерную для РА особенность. Это тип воспалительной реакции, известной у патоморфологов как «некротизирующая гранулема». Изначальный патологический процесс в образовании узелка не известен, но может по существу быть аналогичным синовиту, поскольку обоим присущи сходные структурные особенности. В узелке имеется центральная зона фибриноидного некроза, которая может растрескиваться и соотносится с фибрин-обогащенным некротическим материалом, обнаруженным внутри и вокруг затронутого синовиального пространства. Некроз покрывается слоем окружающих макрофагов и фибробластов, относящихся к интимальному слою синовиальной мембраны и скопления клеток вокруг соединительной ткани, содержащей кластеры лимфоцитов и клеток плазмы, относящиеся к субинтимальному слою синовита. Типичный ревматоидный узелок может составлять от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре и обычно обнаруживается над костными выступами, такими как локоть, пятка, суставы пальцев, или в других зонах, которые выдерживают многократный механический стресс. Узелки связываются с положительным титром RF (ревматоидный фактор) и тяжелым эрозивным артритом. В редких случаях, узелки могут возникать на внутренних органах или различных тканях организма. При РА наблюдаются тяжелые формы васкулита. Доброкачественная форма возникает как микроинфаркты около ногтевого ложа. Более тяжелые формы включают сетчатое ливедо, которое представляет собой сеть (ретикулум) эритематозного багрянистого изменения цвета кожи, вызванного наличием облитерирующей кожной капилляропатии. Другие, скорее редкие, связанные с кожей симптомы, включают гангренозную пиодермию, синдром Свита, реакции на препараты, узелковую эритему, панникулит на выступающих частях, атрофию кожи пальцев, ладонную эритему, диффузное истончение (кожа, напоминающая рисовую бумагу) и слабость кожи (часто ухудшается при использовании кортикостероидов).
Легкие
Фиброз легких представляет собой определенную реакцию на ревматоидное заболевание. Он также является редким, но хорошо распознаваемым последствием терапии (например, лечения метотрексатом и лефлюномидом). Синдром Каплана описывает легочные узелки у субъектов с РА и дополнительным воздействием угольной пыли. Плевральные выпоты также связываются с РА. Другим осложнением РА является ревматоидная болезнь легких. Рассчитано, что примерно у четверти американцев с РА развивается ревматоидная болезнь легких.
Почки
Может возникнуть почечный амилоидоз как последствие хронического воспаления. РА может непосредственно воздействовать на гломерулу почки посредством васкулопатии или мезангиального инфильтрата, но это менее хорошо зарегистрировано документально (хотя это не удивительно, учитывая обусловленную иммунным комплексом гиперчувствительность, которая вызывает патогенное отложение иммунных комплексов в органах, где кровь фильтруется под высоким давлением в целях образования других жидкостей, таких как моча и синовиальная жидкость). Лечение пеницилламином и тетрахлорозолото-кислым натрием вызывает мембранозную нефропатию.
Сердце и кровеносные сосуды
Люди с РА более предрасположены к атеросклерозу, также значительно повышен риск инфаркта миокарда (сердечный приступ) и инсульта. другие возможные осложнения включают: перикардит, эндокардит, левожелудочковая недостаточность, вальвутит и фиброз. Многие люди с РА не демонстрируют такой же боли в груди, которую чувствуют другие с ангиной или инфарктом миокарда. Чтобы снизить сердечно-сосудистый риск, важно поддерживать оптимальный контроль воспаления, вызванного РА (которое может иметь отношение к сердечно-сосудистому риску), и надлежащим образом применять физическую нагрузку и лекарственные препараты, чтобы снизить другие сердечно-сосудистые факторы риска, такие как уровень липидов в крови и кровяное давление. Врачи, лечащие пациентов с РА, должны учитывать сердечно-сосудистый риск при выписывании противовоспалительных лекарственных препаратов, также может потребоваться постоянное применение низких доз аспирина, если желудочно-кишечное действие переносимо.
Другие
Глаза
Глаза подвержены прямому воздействию посредством эписклерита, который при тяжелой степени может, в очень редких случаях, прогрессировать до проникающей склеромаляции. Более часто встречается косвенное воздействие в форме сухого кератоконъюнктивита, который представляет собой сухость глаз и во рту, вызванную инфильтрацией лимфоцитов слезной и слюнной желез. В тяжелой степени сухость роговой оболочки может привести к кератиту и потере зрения. Важно профилактическое лечение тяжелой сухости посредством таких мер как блокирование носослезного протока.
Печень
Выработка цитокинов в суставных и/или гепатических (печеночных) купферовских клетках ведет к повышенной активности гепатоцитов с повышенной выработкой острофазных белков, таких как C-реактивный белок, а также повышенному высвобождению таких ферментов как алкалин фосфатаза в кровь. При синдроме Фелти активация купферовских клеток настолько значительна, что повышение активности гепатоцитов связывается с узловой гиперплазией печени, которая может быть значительно увеличенной. Хотя купферовские клетки находятся внутри печеночной паренхимы, они отделены от гепатоцитов. Как результат, наблюдаются мелкие или немикроскопические признаки гепатита (обусловленное иммунитетом разрушение гепатоцитов). Вовлечение печени в РА преимущественно бессимптомное.
Кровь
Анемия однозначно является наиболее широко распространенным патологическим нарушением клеток крови, которое может быть вызвано различными механизмами. Хроническое воспаление, вызванное РА, ведет к повышению уровня гепцидина, что вызывает анемию хронических заболеваний, когда железо плохо абсорбируется, а также блокируется в макрофагах. РА также вызывает тяжелую аутоиммунную гемолитическую анемию. Красные клетки нормального размера и цвета (нормоцитарная и нормохромная анемия). Низкое количество белых кровяных клеток обычно наблюдается только у людей с синдромом Фелти и с увеличенной печенью и селезенкой. Механизм нейтропении является сложным. Высокий уровень тромбоцитов наблюдается в том случае, когда воспаление не контролируется.
Неврологические
Может возникнуть периферийная невропатия и множественный мононеврит. Наиболее распространенная проблема заключается в туннельном синдроме запястья, вызванном сжатием срединного нерва в результате отека вокруг запястья. Может наблюдаться атлантоаксиальный подвывих вследствие эрозии зубовидного отростка и/или поперечных связок в месте соединения шейного отдела позвоночника и челюсти. Такая эрозия (>3 мм) может вызывать проскальзывание позвонков друг через друга и сжатие спинного мозга. Сначала наблюдается неповоротливость, но без надлежащего ухода она может прогрессировать до квадриплегии.
Системные симптомы
Системные симптомы включают утомляемость, слабое проявление лихорадки, дискомфорт, утреннюю скованность, потерю аппетита и потерю веса как основные системные проявления, наблюдаемые у людей с РА.
Кости
Вокруг воспаленных суставов при РА возникает локальный остеопороз. Как утверждается, он отчасти связан с воспалительными цитокинами. Более общий остеопороз предположительно связывается с неподвижностью, системным действием цитокинов, локальным высвобождением цитокинов в костный мозг и кортикостероидной терапией.
Рак
При РА повышается встречаемость лимфомы, хотя это наблюдается редко.
Причины
РА представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, причины которого до сих пор неполностью установлены. Это системное (действует на весь организм) заболевание, главным образом воздействующее на синовиальные ткани. Отсутствуют свидетельства, что физическое или эмоциональное воздействие или стресс могут быть инициирующим фактором для заболевания. Многие отрицательные результаты свидетельствуют, что либо инициирующий фактор варьируется, либо что он может быть в действительности случайным событием, свойственным иммунной реакции. Половина факторов риска РА предположительно генетическая. Он имеет сильную связь с наследственным типом ткани комплекс тканевой совместимости (MHC), антигеном HLA-DRB1 (точнее сказать, общими эпитопами аллелей, включая *0401 и *0404) и генами PTPN22 и PADI4-следовательно, семейная история представляет собой важный фактор риска. Наследование гена PTPN22 удваивает предрасположенность человека к РА. PADI4 был определен как основной фактор риска для людей азиатского происхождения, но не для людей европейского происхождения. Распространенность у родственников первой степени составляет 2–3%, а генетическая конкордантность заболевания у однояйцовых близнецов составляет примерно 15–20%. Курение является наиболее значительным негенетическим фактором риска, при этом РА в три раза чаще встречается у курильщиков, чем у некурящих, в частности, у мужчин, заядлых курильщиков и тех, кто положителен на ревматоидный фактор. Умеренное употребление алкоголя может обладать защитным действием. Эпидемиологические исследования подтвердили потенциальную связь между РА и двумя герпесвирусными инфекциями: вирусом Эпштейна-Барра (EBV) и вирусом герпеса человека типа 6 (HHV-6). Субъекты с РА более вероятно демонстрируют атипичную иммунную реакцию на EBV и имеют высокий уровень анти-EBV антител. Дефицит витамина D чаще встречается у людей с ревматоидным артритом, чем у общей совокупности населения. Тем не менее, является ли дефицит витамина D причиной или последствием заболевания, остается неясным. 1α,25-дигидроксивитамин D3 (1,25D), активный метаболит витамина D, косвенно оказывает влияние на костный метаболизм посредством контроля гомеостаза кальция и фосфата. Взаимодействие между 1,25D и рецептором витамина D (VDR) влияет на выработку RANKL и замедляет остеокластогенез. Некоторые исследования выявили снижение риска РА за счет приема витамина D, в то время как другие нет.
Патофизиология
К патофизиологии болезни причастны как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Курение является основным риском окружающей среды в отношении ревматоидного артрита. 50% факторов риска развития РА приписывается генетическим факторам. Никакие инфекционные агенты закономерно не связаны с РА, при этом отсутствуют доказательства агрегации болезни, которые свидетельствовали бы о ее инфекционной этиологии. HLA-DR4 является основным вовлеченным генетическим фактором – но его сравнительная значимость варьируется среди этнически групп. Связанные аллотипы MHC класса II и T клеточный-связанный белок PTPN22 также демонстрируют связь во многих исследованиях. РА преимущественно начинается как состояние устойчивой клеточной активации, вызывая аутоиммунитет и иммунные комплексы в суставах и других органах, где он проявляется. Начальным местом проявления заболевания является синовиальная мембрана, где опухание и конгестия ведут к инфильтрации иммунными клетками. Различные фазы прогрессирования ревматоидного артрита включают:
Вступительную фазу, связанную с неспецифическим воспалением.
Фазу амплификации, связанную с активацией T-клеток
Хроническую воспалительную фазу с повреждением ткани, связанную с цитокинами ИЛ–1, ФНО-альфа и ИЛ–6.
Факторы, дающие возможность атипичной иммунной реакции, как только запущены, становятся устойчивыми и хроническими, а также все более ясно объяснимыми. Генетическая связь с HLA-DR4, а также только что открытая связь с геном PTPN22 и с двумя дополнительными генами имеют отношение к измененным параметрам в регуляции адаптивной иммунной реакции. Из недавних исследований также становится ясно, что данные генетические факторы могут взаимодействовать с наиболее ясно изученным фактором риска окружающей среды в отношении РА под названием курение табака. Другие факторы окружающей среды также модулируют риск приобретения РА, а гормональные факторы человека могут объяснять некоторые особенности заболевания, такие как более высокая встречаемость у женщин, довольно частое развитие после рождения ребенка, а также (незначительное) модулирование риска заболевания гормональными препаратами. Точная информация, как измененные регуляторные параметры дают возможность запуска специфической аутоиммунной реакции, остается неясной. Тем не менее, одна из возможностей заключается в том, что механизмы отрицательной обратной связи, которые обычно поддерживают самопереносимость, обгоняются аберрантными механизмами положительной обратной связи в отношении определенных антигенов, таких как иммуноглобулин G Fc (связанный ревматоидным фактором) и цитруллинированный фибриноген (связанный ACPA) (смотри вступление к статье аутоиммунитет). Споры в отношении сравнительных ролей иммунных комплексов и продуктов T-клеток в воспалении при РА длятся на протяжении 30 лет. Существует незначительное сомнение, что B- и T-клетки играют существенную роль в заболевании. Тем не менее, имеется надежное оказательство, что ни одна из клеток не является необходимой в месте воспаления. Это способствует иммунным комплексам (с использованием антител, синтезированных в других местах) в качестве инициаторов, даже если не единичным исполнителям воспаления. Наличие антител к иммуноглобулину GFc, известных как ревматоидные факторы (RF), а также антител к цитруллинированным пептидам (ACPA) представляет собой неотъемлемую часть течения РА. Как только атипичная иммунная реакция установилась (что может занять несколько лет до проявления симптомов), клетки плазмы, полученные из B лимфоцитов, вырабатывают ревматоидные факторы и ACPA иммуноглобулинов класса G и M в больших количествах. Они не откладываются таким же образом, как при системной волчанке. Скорее они активируют макрофаги посредством Fc рецептора и связывания комплемента, что играет важную роль в интенсивной воспалительной реакции, наблюдаемой при РА. Это способствует воспалению синовиальной мембраны, которое включает отек, расширение кровеносных сосудов и инфильтрацию активированными T-клетками (в основном, CD4 в узелковых агрегатах и CD8 в диффузных инфильтратах). Синовиальные макрофаги и дендритные клетки в дальнейшем функционируют как антигенпредставляющие клетки за счет выраженности молекул MHC класса II, что ведет к устойчивой локальной иммунной реакции в тканях. Заболевание прогрессирует совместно с образованием грануляционной ткани по краям синовиальной выстилки (паннус) с избыточным ангиогенезом и выработкой ферментов, вызывающих повреждение ткани. Современные фармакологические методы лечения РА нацелены на данные медиаторы. Как только установилась воспалительная реакция, синовиальная мембрана утолщается, хрящ и лежащая под ним кость начинают разрушаться, возникает очевидное разрушение сустава. ФНО (альфа) играет важнейшую роль в патогенезе РА. Имеется несколько теорий относительно того, как высвобождение ФНО происходит в процессе болезни. Если высвобождение ФНО стимулируется продуктами B-клеток в форме RF или ACPA -содержащих иммунных комплексов, посредством активации Fc рецепторов иммуноглобулина, тогда оно может рассматриваться как форма гиперчувствительности типа III. Если высвобождение ФНО стимулируется продуктами T-клеток, такими как интерлейкин-17, он может рассматриваться как близкий к гиперчувствительности типа IV, хотя данная терминология может быть в некоторой степени устаревшей и бесполезной. Хотя ФНО является доминирующим фактором, другие цитокины (химические медиаторы), скорее всего, также причастны к воспалению РА. Блокирование ФНО не оказывает полезного действия на всех людей или все ткани (заболевания легких и узелки могут ухудшиться). Блокирование ИЛ-1, ИЛ-15 и ИЛ-6 также обладает полезным действием, может быть важен ИЛ-17. Системные симптомы, такие как жар, дискомфорт, потеря аппетита и потеря веса также вызвана высвобождением цитокинов в кровоток. Как и в отношении других аутоиммунных заболеваний, важно различать причины(у), которые запускают процесс, и причины, которые могут способствовать его устойчивости и прогрессированию.
Диагностика
Визуализация
Рентгенограмма рук и ступней, как правило, выполняется у людей со многими затронутыми суставами. При РА может не наблюдаться изменений на ранних стадиях заболевания либо рентгенограмма может показывать околосуставную остеопению, легкое опухание ткани и утрату суставной щели. Так как заболевание развивается, может наблюдаться эрозия костей и подвывих. Может выполняться рентгенограмма других суставов, если симптомы опухания и болезненности возникают в данных суставах. При РА также применяются другие медицинские техники визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование. Ультразвуковое исследование имеет свои технические преимущества. Высокочастотные преобразователи (10 МГц или выше) улучшают пространственное разрешение ультразвуковых изображений; данные изображения могут отображать на 20% больше эрозий, чем простая рентгенограмма. Кроме того, цветовое доплеровское и энергетическое доплеровское ультразвуковое исследование, которое показывает васкулярные сигналы активного синовита в зависимости от степени воспаления, полезно в определении синовиального воспаления. Это важно, поскольку на ранних стадиях РА синовиальная мембрана затрагивается в первую очередь, а синовит является лучшим прогностическим фактором будущего повреждения сустава.
Анализы крови
При подозрении на РА может потребоваться анализ на наличие ревматоидного фактора (RF, неспецифического антитела) и ACPA. Отрицательный результат на наличие ревматоидного фактора не исключает РА; скорее, артрит носит название серонегативный. Он охватывает случаи примерно 15% людей с РА. В течение первого года болезни ревматоидный фактор наиболее вероятно отрицателен, при этом у некоторых субъектов он переходит в серопозитивное состояние спустя некоторое время. RF часто встречается при других заболеваниях, например, синдроме Шегрена, гепатите C, системной красной волчанке, хронических инфекциях и приблизительно у 10% здорового населения, таким образом, тест не является в достаточной степени специфичным. По причине данной низкой специфичности был разработан новый серологический анализ, который представляет собой анализ на наличие антител антицитруллинированного белка (ACPA) или анти-CCP. Как и RF, данные анализы положительны только в определенной пропорции (67%) случаев РА, но редко бывают положительными, если РА отсутствует, что дает специфичность около 95%. Как и в случае RF, существуют свидетельства относительно того, что ACPA представлены во многих случаях даже до начала клинического заболевания. Наиболее распространенным анализом на ACPA является анти-CCP (циклический цитруллинированный пептид) анализ и анти-MCV анализ (антитела против мутирующего цитруллинированного виментина). Недавно был разработан тест на месте оказания медицинской помощи (POCT) для раннего выявления РА. Данный анализ объединяет оценку ревматоидного фактора и анти-MCV для диагностики РА и демонстрирует чувствительность в 72% и специфичность в 99,7%. Кроме того, существует несколько других анализов крови, обычно выполняемых для выявления других причин РА, таких как эритематозная волчанка. На данной стадии выполняются анализы скорости оседания эритроцитов (СОЭ), C-реактивного белка, общий анализ крови, функции почек, ферментов печени и другие иммунологические тесты (например, антинуклеарные антитела/ANA). Повышенный уровень ферритина может выявить гемохроматоз, подражающий РА, либо быть признаком болезни Стилла, серонегативного, обычно ювенильного, варианта ревматоидного артрита.
Классификационные критерии
В 2010 г. были опубликованы Классификационные критерии ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологии и Европейской антиревматической лиги. Новые критерии не являются диагностическими критериями, но представляют собой классификационные критерии для выявления болезни с высокой вероятностью развития хронической формы. Тем не менее, балл в 6 и выше однозначно характеризует человека с диагнозом ревматоидный артрит. Данные новые классификационные критерии аннулировали «старые» критерии Американской коллегии ревматологии 1987 г. и адаптированы для ранней диагностики РА. «Новые» классификационные критерии, совместно опубликованные Американской коллегией ревматологии (ACR) и Европейской антиревматической лигой (EULAR), установили стоимость балла от 0 до 10. Диагностика охватывает четыре области:
1. Вовлечение суставов, распространяющееся на пястно-фаланговые суставы, проксимальные межфаланговые суставы, межфаланговый сустав большого пальца, со второго по пятый плюсне-фаланговые суставы и запястье как мелкие суставы, а также плечи, локти, тазобедренные суставы, колени и голеностопные суставы в качестве крупных суставов:
Вовлечение 1 крупного сустава дает 0 баллов
Вовлечение 2–10 крупных суставов дает 1 балл
Вовлечение 1–3 мелких суставов (с или без вовлечения крупных суставов) дает 2 балла
Вовлечение 4–10 мелких суставов (с или без вовлечения крупных суставов) дает 3 балла
Вовлечение более 10 суставов (с вовлечением как минимум 1 мелкого сустава) дает 5 баллов
2. Серологические параметры – включая ревматоидный фактор, а также ACPA – «ACPA» означает «антитела против цитруллированного белка»:
Отрицательный RF и отрицательные ACPA дают 0 баллов
Низко-положительный RF или низко-положительные ACPA дают 2 балла
Высоко-положительный RF или высоко-положительные ACPA дают 3 балла
3. Реактанты острой фазы: 1 балл за повышенную скорость оседания эритроцитов, СОЭ, или повышенное значение C-реактивного белка
4. Продолжительность артрита: 1 балл за симптомы, длящиеся шесть недель и больше
Новые критерии содействуют росту понимания РА и улучшению его диагностики и лечения. В «новых» критериях серология и аутоиммунная диагностика играют основную роль, поскольку обнаружение ACPA полезно в диагностике болезни на ранней стадии до возникновения повреждения суставов. Разрушение суставов, наблюдаемое на рентгенографических изображениях, было основной точкой критериев Американской коллегии ревматологии от 1987 г. Данный критерий более не считается актуальным, так представляет собой всего лишь тип повреждения, на избегание которого нацелено лечение.
В клинической практике применяются следующие критерии:
Два и более опухших сустава
Утренняя скованность, длящаяся более часа как минимум шесть недель
Обнаружение ревматоидных факторов или антител против ACPA, таких как антитела к мутирующему цитруллинированному виментину, может подтвердить подозрение на РА. Отрицательный результат анализа на антитела не исключает диагноз РА.
Дифференциальный диагноз
Несколько других медицинских состояний могут напоминать РА, которые требуется отличать от РА во время диагностики:
Микрокристаллический артрит (подагра и псевдоподагра) – обычно охватывает определенные суставы (колено, MTP1, пятки) и может быть отличен за счет аспирации суставной жидкости при наличии сомнений. Покраснение, ассиметричное распределение затронутых суставов, боль наблюдаются ночью, а первоначальная боль при подагре длится менее часа.
Остеоартрит – можно отличить с помощью рентгенограммы затронутых суставов и анализов крови, возраста (более пожилые люди), первоначальная боль длится менее часа, ассиметричное распределение затронутых суставов и ухудшение боли при длительной нагрузке на суставы.
Системная красная волчанка (СКВ) – можно отличить с помощью специфических клинических симптомов и анализов крови (антитела против двухцепочечной ДНК)
Один из тяжелых типов псориатического артрита, напоминающий РА – изменения ногтей и кожные симптомы различаются
Болезнь Лайма вызывает эрозивный артрит и может иметь тесное сходство с РА – можно отличить посредством анализа крови эндемических областей
Реактивный артрит (ранее болезнь Рейтера) – ассиметрично охватывает пятки, крестцово-подвздошные суставы и крупные суставы ног. Обычно связывается с уретритом, конъюнктивитом, иритом, безболезненными ротовым язвами и кератодермальной гонореей.
Анкилозирующий спондилоартрит – охватывает позвоночник, хотя в контексте данного заболевания может возникать напоминающий РА симметричный полиартрит мелких суставов.
Гепатит C – в контексте данного заболевания может возникать напоминающий РА симметричный полиартрит мелких суставов. Гепатит C также может вызывать аутоантитела к ревматоидному фактору
Более редкие причины, которые действуют различно, но могут вызвать боль в суставах:
Саркоидоз, амилоидоз и синдром Уипла также напоминают РА.
Гемохроматоз может вызывать артрит суставов рук.
Острая ревматическая лихорадка может быть отличена от РА посредством паттерна миграции вовлечения суставов и наличия предшествующей заболеванию стрептококковой инфекции. Бактериальный артрит (такой как вызванный стрептококком) обычно ассиметричен, в то время как РА обычно охватывает обе стороны организма симметрично.
Гонококковый артрит (другой бактериальный артрит), также в первую очередь мигрирующий, может охватывать связки вокруг запястий и голеностопных суставов.
Контроль прогрессирования
Существует несколько доступных инструментов для контроля за ремиссией ревматоидного артрита. Индекс активности болезни в отношении28 суставов (DAS28) широко используется в качестве индикатора активности РА и реакции на лечение, но не всегда является надежным индикатором эффекта лечения. Суставы, входящие в состав DAS28, включают (билатерально): проксимальные межфаланговые суставы (10 суставов), пястно-фаланговые суставы (10), запястья (2), локти (2), плечевые суставы (2) и колени (2). Что касается данных суставов, учитывается количество суставов со скованностью вследствие касания (TEN28) и опуханием (SW28). Кроме того, измеряется скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Также страдающие заболеванием люди выполняют субъективную оценку (SA) активности болезни в течение предшествующих 7 дней по шкале от 0 до 100, где 0 означает «отсутствие активности», а 100 – «максимально возможная активность». На основе данных показателей DAS28 рассчитывается как: Одно значительное ограничение в использовании шкалы DAS28 в клинических условиях заключается в том, что может быть упущен слабый синовит. Другие инструменты контроля за ремиссией ревматоидного артрита включают: Предварительное определение ремиссии ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологии и Европейской антиревматической лиги, упрощенный индекс активности болезни (SDAI) и клинический индекс активности болезни (CDAI).
Профилактика
Не известно способов профилактики заболевания помимо снижения воздействия факторов риска.
Управление
Лечения РА не существует, но методы лечения могут облегчать симптомы и замедлять развитие болезни. Модифицирующее заболевание лечение демонстрирует лучшие результаты, когда начинается рано и агрессивно. Цели лечения заключаются в минимизации симптомов, таких как боль и опухание, предотвращении деформации кости (к примеру, костные эрозии, видимые на рентгенограмме) и в поддержании ежедневного функционирования. Это в большинстве случав достигается с использованием двух основных классов лекарственных препаратов: обезболивающих, таких как НПВС, и модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD). РА в целом подвергается лечению с помощью по меньшей мере одного противоревматического препарата. Использование бензодиазепинов (таких как диазепам) для лечения боли не рекомендуется, поскольку они не помогают и связываются с риском. Обезболивающие средства, помимо НПВС, предлагают меньшее, но в некоторой степени полезное действие в отношении боли, но вызывают аналогичный уровень желудочно-кишечного раздражения.
Образ жизни
Регулярная физическая нагрузка рекомендуется как безопасное и полезное средство поддержания мышечной силы и общей физической функции. Не ясно, обладают ли действием специфические меры в отношении питания. Физическая активность полезна для людей с ревматоидным артритом, имеющих жалобы на утомляемость. Трудовая терапия играет положительную роль в улучшении функциональной способности людей с ревматоидным артритом.
Модифицирующие заболевание агенты
Модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARD) представляют собой первоочередное лечение РА. Они являются семейством различных препаратов с разбивкой по использованию и действию. Они облегчают симптомы, снижают повреждение сустава, а также улучшают общие функциональные способности. Прием DMARD следует начинать на ранней стадии заболевания, поскольку они вызывают ремиссию заболевания примерно у половины людей и в целом улучшают результаты. Под DMARD понимаются следующие препараты: метотрексат, гидроксихлорохин, сульфасалазин, лефлуномид, ингибиторы ФНО-альфа, абатацепт и анакинра. Ритуксимаб и тоцилизумаб представляют собой моноклональные антитела, но также являются DMARD. Наиболее широко используемым агентом является метотрексат, другие часто используемые агенты включают сульфасалазин и лефлуномид. Натрий ауротиомалат (золото) и циклоспорин используются реже в связи с более распространенными побочными действиями. Агенты могут применяться в сочетании. Метотрексат является наиболее важным и эффективным DMARD и, как правило, представляет собой первоочередное лечение. Побочные действия должны регулярно контролироваться в связи с токсичностью, включая желудочно-кишечную, гематологическую, легочную и печеночную. Такие побочные действия как тошнота, рвота и боль в животе могут быть снижены приемом фолиевой кислоты. Наиболее распространенный нежелательный эффект заключается в повышении уровня ферментов печени примерно у 15% людей. Таким образом, для тех, кто постоянно демонстрирует отклоняющиеся от нормы уровни ферментов печени, либо имеют историю заболеваний печени, а также потребления алкоголя, рекомендуется биопсия печени. Биологические агенты, как правило, следует использовать только в том случае, если метотрексат и другие традиционные агенты неэффективны после трехмесячного курса лечения. Данные агенты, применяющиеся для лечения ревматоидного артрита, включают: блокаторы фактора некроза опухолей альфа (ФНОα), такие как инфликсимаб; блокаторы интерлейкина 1, такие как анакинра, моноклональные антитела против B-клеток, такие как ритуксимаб и тоцилизумаб, блокаторы костимуляции T-клеток, такие как абатацепт, среди прочих. Они часто применяются в сочетании с метотрексатом или лефлуномидом. У тех, кто хорошо подвергается контролю блокаторами ФНО, снижение дозы не влияет на общую функцию. Люди должны быть обследованы на скрытый туберкулез до начала терапии любыми блокаторами ФНО во избежание реактивации. Блокаторы ФНО и метотрексат обладают одинаковой эффективностью при использовании в отдельности и дают лучшие результаты при использовании в сочетании. Блокаторы ФНО обладают одинаковой с этанерцептом эффективностью, будучи наиболее безопасными. Абатацепт эффективен при РА с улучшением у на 20% большего количества людей за счет лечения, при этом долгосрочные исследования в отношении безопасности не доступны. Тем не менее, отсутствуют исследования в целях различения биологических препаратов, доступных для лечения РА. Проблемы в отношении биологических препаратов включают их высокую стоимость и связь с инфекциями, включая туберкулез.
Противовоспалительные агенты
НПВС облегчают боль и скованность у страдающих РА. Как правило, они не обладают действием на людей с длительным течением болезни и, таким образом, более не считаются агентами первой линии. НПВС следует использовать с предосторожностью у страдающих желудочно-кишечными, сердечно-сосудистыми или почечными проблемами. Использование метотрексата одновременно с НПВС безопасно, если выполняется надлежащий контроль. Ингибиторы ЦОГ-2, такие как целекоксиб, и НПВС в равной степени эффективны. Они несут такой же желудочно-кишечный риск, как НПВС в сочетании с блокатором протонного насоса. Пожилые люди обладают меньшей желудочно-кишечной непереносимостью целекоксиба, чем НПВС в отдельности. Тем не менее, имеется повышенный риск инфаркта миокарда за счет ингибиторов ЦОГ-2. Постоянный прием противоязвенных препаратов не рекомендуется и допускается только для тех, кто находится в группе повышенного риска возникновения желудочно-кишечных проблем. Глюкокортикоиды могут использоваться в течение короткого времени при обострениях, во время ожидания, пока препараты замедленного действия дадут эффект. Также эффективны инъекции глюкокортикоидов в сустав. В то время как долговременное использование снижает повреждение суставов, оно также вызывает остеопороз и предрасположенность к инфекциям, вследствие чего не рекомендуется.
Хирургическое вмешательство
На ранних стадиях заболевания может быть выполнена артроскопическая или открытая синовэктомия. Она состоит в удалении воспаленной синовиальной мембраны и предотвращении быстрого разрушения затронутых суставов. В тяжелой степени затронутые суставы могут потребовать операцию по замене сустава, например, замену коленного сустава. После операции всегда необходима физиотерапия.
Альтернативная медицина
Национальный центр дополнительной и альтернативной медицины США сделал заключение, что «Как правило, отсутствуют достаточные научные доказательства в поддержку того, что какие-либо меры дополнительной медицины полезны при РА, также имеются сомнения относительно безопасности некоторых из них. Некоторые духовные и телесные практики, а также пищевые добавки могут помочь людям с РА управлять симптомами и, следовательно, они могут быть полезным дополнением к общепринятым методам лечения РА, но доказательств недостаточно, чтобы прийти к выводам.» Системный обзор методов дополнительной и альтернативной медицины (за исключением рыбьего жира) обнаружил, что » Доступные свидетельства не поддерживают их текущее использование в управлении РА.». Исследования, демонстрирующие полезное действие различных методов альтернативной медицины при РА, часто повержены систематической ошибке, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования и в целом представляют собой свидетельства недостаточно высокого качества, такие как рандомизированные контролируемые исследования (RCT). Кокрановский обзор 2005 г. утверждает, что лазерная терапия низкого уровня может быть испробована в отношении облегчения боли и утренней скованности, связанных с ревматоидным артритом, так как обладает меньшими побочными действиями. Существуют некоторые свидетельства, что Тай Цзы улучшает объем движений сустава у людей с ревматоидным артритом. Свидетельства относительно акупунктуры неубедительны, при этом они эквивалентны имитируемой акупунктуре.
Пищевые добавки
Беременность
У более чем 75% людей с ревматоидным артритом наблюдается улучшение симптомов во время беременности, но может возникнуть ухудшение после разрешения беременности. Метотрексат и лефлуномид являются тератогенными (вредоносны для плода) и не используются во время беременности. Женщинам в детородном возрасте рекомендуется использование средств контрацепции во избежание беременности и прекращение их использования, если планируется беременность. Низкая доза преднизолона, гидроксихлорохина и сульфасалазина считается безопасной для беременных женщин с ревматоидным артритом.
Вакцины
Люди с РА находятся в группе повышенного риска инфекций и смертности, для снижения данного риска рекомендуется прохождение вакцинации. Уничтожающую вакцинацию от гриппа следует проходить ежегодно. Пневмококковая вакцинация должна проходиться дважды пациентами в возрасте до 65 лет и один раз в год пациентами старше 65 лет. В заключение, ослабляющая жизненную активность вакцина против опоясывающего лишая должна приниматься один раз в год людьми старше 60 лет, но не рекомендуется для пациентов, принимающих блокаторы фактора некроза опухоли альфа.
Плохое функциональное состояние
Социально-экономические факторы
Повышенный острофазный ответ (скорость оседания эритроцитов [СОЭ], C-реактивный белок )
Повышенная клиническая степень тяжести.
Смертность
РА сокращает продолжительность жизни людей повсеместно от трех до двенадцати лет. Положительные отклики на лечение могут свидетельствовать о лучшем прогнозе. Исследование 2005 г. клиники Мейо отметило, что страдающие РА находятся в группе удвоенного риска сердечно-сосудистых заболеваний независимо от других факторов риска, таких как сахарный диабет, алкогольная зависимость и повышенный уровень холестерина, кровяное давление и индекс массы тела. Механизм, посредством которого РА вызывает данный повышенный риск, остается неизвестным; наличие хронического воспаления предположительно является способствующим фактором. Возможно, что использование новых методов терапии биологическими препаратами увеличивает продолжительность жизни людей с РА и снижает риск развития атеросклероза. Это основано на когортных и реестровых исследованиях, но все же остается гипотетическим. До сих пор не ясно, улучшают ли биологические препараты васкулярную функцию при РА или нет. Наблюдалось повышение уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности и отсутствие улучшений в отношении атерогенного индекса.
Эпидемиология
От РА страдает примерно 0,5 и 1% взрослых в развитых странах, при этом у от 5 до 50 на 100000 людей каждый год впервые диагностируется заболевание. В 2010 г. заболевание вызвало около 49000 летальных исходов по всему миру. Развитие заболевания редко встречается в возрасте до 15 лет, с этого времени распространенность растет с возрастом до 80 лет. У женщин заболевание встречается от трех до пяти раз чаще, чем у мужчин. Возраст, в котором заболевание наиболее часто развивается у женщин, - от 40 до 50 лет, у мужчин в некоторой степени позже. РА представляет собой хроническое заболевание, и, хотя и редко, может возникать спонтанная ремиссия, естественное течение болезни представлено практически неизменным одним устойчивым симптомом, является усиливающимся и затухающим по интенсивности, а прогрессирующее ухудшение структуры суставов ведет к деформации и недееспособности.
История
Первые упоминания артрита датируются по меньше мере 4500 г. до н.э. Текст, датированный 123 г. н.э., впервые описывает симптомы, достаточно сходные с РА. РА был обнаружен в останках скелетов коренных американцев, найденных в штате Теннесси. В Старом свете заболевание было достаточно редким до XVII века. Первое определенное описание ревматоидного артрита в современной медицине было сделано французским врачом доктором Августином Джакобом Ландре-Бове (1772–1840) в 1800 г. в прославленном госпитале Сальпетриер в Париже. Само название «ревматоидный артрит» было придумано в 1859 г. британским ревматологом доктором Альфредом Барингом Гарродом. Аномалия была обнаружена в исследовании доколумбовых костей. Кости из Теннесси не демонстрируют признаков туберкулеза, даже несмотря на то, что он был преобладающим в то время на территории Америк. Картина Питера Поля Рубенса предположительно может описывать действие РА. На его поздних картинах руки демонстрируют, по мнению некоторых врачей, составляющую повышенной деформации с симптомами заболевания. РА может быть изображен на некоторых картинах XVI века. Тем не менее, он в основном обнаруживается на картинах исторических кругов, на которых в XVI и XVII веках руки рисовали, следуя определенным обычаям стиля, что наиболее выражено на картинах художников-маньеристов. Было обычным, например, изображение поднятой к верху руки Христа, в которой в наши дни усматривается деформированная поза. Данные обычаи могут с легкостью неверно интерпретироваться как изображение заболевания. Также известно историческое лечение РА: покой, лед, зажатие и поднятие, яблочная диета, мускатный орех, некоторые легкие физические упражнения время от времени, крапива, пчелиный яд, медные браслеты, корень ревеня, удаление зубов, голодание, мед, витамины, инсулин, магниты и электрошоковая терапия (ECT). Колонна Прозорба, устройство фильтрации крови (удаление иммуноглобулина G) было утверждено FDA в 1999 г. для лечения РА. Тем не менее, ее использование было прекращено в конце 2006 г.
Ревматоидным артритом болеют миллионы человек по всему миру, но в качестве лечения мы можем предложить пациенту только симптоматическую помощь. Остановить или замедлить разрушение суставов и сделать жизнь пациентов максимально комфортной - вот задачи, которые стоят перед научным и медицинским сообществом. Но для этого необходимо глубокое понимание биологии процесса, сковывающего движения пациентов. В этой статье мы попробуем разобраться в медицинских, биологических и социальных вопросах, которые задает нам ревматоидный артрит.
Мы продолжаем цикл по аутоиммунным заболеваниям - болезням, при которых организм начинает бороться сам с собой, вырабатывая аутоантитела и/или аутоагрессивные клоны лимфоцитов. Мы рассказываем о том, как работает иммунитет и почему иногда он начинает «стрелять по своим». Для соблюдения объективности мы пригласили стать куратором спецпроекта доктора биологических наук, чл.-корр. РАН, профессора кафедры иммунологии МГУ Дмитрия Владимировича Купраша . К тому же у каждой статьи есть свой рецензент, более детально вникающий во все нюансы.
Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и про воспалительных хемокинов - цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы - специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща . Тканевых ингибиторов металлопротеиназ , тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.
Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.
Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17 -лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток , которые могли бы остановить воспалительную реакцию.
В то же время использование абатацепта - препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней ), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой , - оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.
Свой вклад в «запутывание» роли Т-лимфоцитов может вносить динамика заболевания. Дело в том, что Т-клетки важны для запуска аутоиммунного процесса, однако позже, когда в воспалительный каскад вовлекаются всё новые и новые иммунные клетки (например, макрофаги), они отходят на второй план. Лечение же препаратами, нацеленными на Т-лимфоциты, начинается только после появления симптомов, то есть уже на втором этапе заболевания. Неудивительно, что при такой запаздывающей стратегии они оказываются неэффективными.
В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами . Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.
Аутоантитела, продуцируемые В-лимфоцитами, уже много лет используются в качестве биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Но их нельзя воспринимать лишь как «немых свидетелей» заболевания - они вносят вклад в его развитие и даже называются артритогенными . Как всё происходит, пока не совсем ясно, однако корреляция темпов развития болезни с уровнем в крови таких антител надежно установлена. Антитела (как правило, класса IgM) к собственным иммуноглобулинам класса IgG называют ревматоидным фактором (РФ ). Это одно из проявлений нарушения толерантности к собственным антигенам, которым и характеризуется аутоиммунный процесс. Считается, что РФ образует с IgG макроскопические иммунные комплексы, которые наносят механические повреждения стенкам сосудов и синовиальным оболочкам, однако это не единственный возможный механизм патогенного действия РФ.
В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП ). Цитруллин - это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга .
Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы , заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).
Макрофаги - основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота , а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, - например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.
Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.
Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом
Ревматоидный артрит - комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.
Сильнее всего на предрасположенность к ревматоидному артриту влияют гены главного комплекса гистосовместимости . Как мы помним из первой статьи этого цикла , именно кодируемые этими генами белки отвечают за презентирование антигена Т-лимфоцитам. Какие-то их варианты могут осуществлять этот процесс эффективнее в отношении собственных антигенов, способствуя тем самым запуску аутоиммунного процесса. Одним из самых интересных в этом отношении считается ген HLA-DRB1 , чья связь с ревматоидным артритом давно известна. Он кодирует компоненты поверхностного рецептора HLA-DR антигенпрезентирующих клеток, взаимодействующего с Т-клеточным рецептором. Различные аллели этого гена - например, кодирующие белки с аминокислотным мотивом QKRAA, - связаны с наибольшей предрасположенностью к заболеванию . К самым «неблагоприятным» относят варианты из семейства DRB1*04 (определяющие серотип HLA-DR4 ) .
Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков - молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28 , CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2 , IL2RA , IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты - важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22 , PRKCQ , TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22 ) увеличивает вероятность заболевания .
Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.
Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом . Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis , способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.
Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника - еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита , . В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.
Нельзя вылечить, но можно облегчить. Современные стратегии лечения ревматоидного артрита
Раз четкую мишень аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите найти не удается, то и специфического лечения разработать пока нельзя. Можно лишь достаточно надежно купировать воспаление и стараться максимально долго поддерживать у пациента состояние ремиссии. Основные современные стратегии лечения направлены на подбор максимально эффективных противовоспалительных препаратов . Ниже пойдет речь о различных их вариантах.
Эффект от приема БПВП наблюдается у 60% пациентов с ревматоидным артритом, но развивается он очень медленно, поэтому курс приема препарата длится минимум шесть месяцев. Если же за время терапии больной не почувствовал улучшения, то ему, как правило, назначают комбинированное лечение сразу несколькими БПВП. Однако с этой тактикой нужно быть осторожным, так как она заметно повышает вероятность побочных эффектов.
Побочные эффекты БПВП, как правило, затрагивают желудочно-кишечный тракт и кроветворную систему. Дело в том, что БПВП подавляют пролиферацию наиболее активно делящихся клеток нашего организма, то есть иммунных клеток (на чём и основан их терапевтический эффект), но также и других клеток крови (например, мегакариоцитов, из которых образуются тромбоциты, и эритроцитов) и клеток эпителия кишечника, страдающих совершенно незаслуженно.
Биологические препараты - сравнительно новый метод лечения ревматоидного артрита. Они представляют собой антитела или же растворимые рецепторы и благодаря этому могут целенаправленно блокировать определенные молекулы, вовлеченные в развитие ревматоидного артрита. Такими «молекулами-мишенями» могут служить провоспалительные цитокины и рецепторы на поверхности иммунных клеток (рис. 6).
Рисунок 6. Схема иммунного ответа и основные биологические препараты, которые можно использовать в лечении ревматоидного артрита. Чтобы увидеть рисунок в полном размере, нажмите на него.
Наиболее распространены препараты, блокирующие провоспалительные цитокины, - антитела к фактору некроза опухолей (ФНО), интерлейкину-6 и интерлейкину-1. К первым относятся, например, инфликсимаб и адалимумаб - моноклональные антитела, связывающие ФНО. Для блокировки ФНО используют и этанерцепт - препарат, состоящий из растворимого рецептора ФНО и Fc-фрагмента антитела (IgG1). Терапевтическое антитело тоцилизумаб блокирует рецептор интерлейкина-6, что также способствует снижению воспаления. Анакинра - генно-инженерная версия белка IL1-RA, естественного антагониста рецептора интерлейкина-1. Присоединяясь к рецептору, анакинра блокирует проведение через него сигнала и, следовательно, запуск воспалительной реакции.
Как уже могли догадаться читатели, в терапии ревматоидного артрита просто невозможно было не воспользоваться средствами, блокирующими костимулирующий сигнал Т-клетке от антигенпрезентирующих клеток. На этом основано действие упомянутого ранее абатацепта , состоящего из молекулы CTLA-4 (блокатора костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток) и Fc-фрагмента IgG1.
Поскольку не последнюю роль в патогенезе ревматоидного артрита играют В-клетки, то подавление их активности также может быть достаточно эффективной стратегией лечения. Применение ритуксимаба , препарата на основе моноклональных антител к CD20, приводит к селективному удалению зрелых В-клеток (плазматические клетки, вырабатывающие антитела, не затрагиваются) и уменьшению воспаления.
Применение биологических препаратов в сочетании с БПВП взаимно усиливает их терапевтический эффект, поэтому именно эти две группы препаратов стали самыми значимыми в лечении ревматоидного артрита. Увы, так обстоят дела не во всех странах. Высокая цена биологических препаратов сильно тормозит их повсеместное применение. В России стоимость, например, инфликсимаба составляет около 50 тыс. рублей за 100 мг. Этого недостаточно даже в качестве начальной дозы при лечении, которое предполагает получение пациентом препарата как минимум каждые два месяца в течение года и более .
К сожалению, биологические препараты тоже не лишены серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с отсутствием селективности в блокировке молекул, важных для эффективного иммунного ответа. Применение таких препаратов может вызвать ослабление адекватного иммунного ответа при инфекции. Практически все биологические препараты содержат фрагменты антител, а это может вести к развитию аутоиммунного ответа, в котором они будут играть роль антигенов. Адресное действие и снижение иммуногенности самих лекарств - одни из важнейших задач, которые можно будет решить с помощью новых подходов к разработке биологических препаратов.
Постоянное наблюдение за пациентом с ревматоидным артритом и своевременное изменение стратегии лечения в случае неэффективности того или иного препарата может годами и даже десятилетиями поддерживать состояние ремиссии. Без должного лечения воспаление и связанные с ним симптомы развиваются достаточно быстро, и это может довести до хирургического удаления пораженных суставов.
Новые лекарства - минимум нежелательных реакций при максимуме эффективности
Применение биологических препаратов оказалось самым эффективным методом лечения ревматоидного артрита, однако серьезные побочные эффекты, связанные с системностью их действия, заставляют ученых разрабатывать новые лекарства. Следующей ступенью в эволюции терапии ревматоидного артрита могут стать селективные блокаторы воспаления , лишенные этого недостатка.
В лаборатории Сергея Артуровича Недоспасова , находящейся в Институте молекулярной биологии РАН (Москва), этой проблемой занимаются уже более 10 лет. Одним из возможных способов ее решения ученые считают создание препарата, который блокирует ключевой провоспалительный цитокин, ФНО, продуцируемый лишь определенным типом клеток, например, макрофагами. Такая избирательная нейтрализация позволит снизить воспаление, связанное с ревматоидным артритом, но не повлияет на способность организма противостоять инфекциям.
Для решения этой задачи была получена биспецифическая молекула, которая состоит из антитела, блокирующего ФНО, и второго антитела, связывающегося с молекулой F4/80 на поверхности макрофагов мыши . При создании такой конструкции ученые использовали полученные из ламы и верблюда однодоменные антитела, о биоинженерии которых рассказано в статье Оксаны Горяйновой «От рака вылечит... верблюд! » . Эксперименты на мышах показали, что такие антитела действительно справляются со своей задачей. Конечно, до применения подобных препаратов в лечении реальных пациентов еще очень далеко, но первые шаги на пути к этому уже сделаны.
Пациентские организации
Информационная поддержка, юридическая помощь пациентам, помощь в получении консультаций специалистов, реабилитации, необходимых лекарств - вот несколько направлений деятельности пациентских организаций. Кроме того, общественная организация может стать площадкой для общения и взаимоподдержки пациентов.
В России такой организацией является Российская ревматологическая ассоциация «Надежда» . На ее базе во многих городах страны регулярно проходят школы и конференции для пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, включая ревматоидный артрит. Кроме того, основная деятельность организации направлена на разработку памяток для пациентов и распространение их как в печатном виде, так и в интернете.
Как минимум одна пациентская организация для больных ревматоидным артритом существует почти в каждой цивилизованной стране. Сайты американских организаций - отличный пример информационного портала, на котором пациенты могут найти всю необходимую информацию о течении заболевания, методах его лечения и диагностики. Вот адреса некоторых удачных проектов, посвященных ревматоидному артриту:
- Американская общественная организация Arthritis Foundation ;
- Центр для пациентов с ревматоидным артритом при университете Джонса Хопкинса.
На сегодняшний день при своевременной диагностике и адекватном лечении пациент с ревматоидным артритом может вести активный образ жизни достаточно долго, а новые научные разработки помогут ему делать это еще дольше.
;30 Микробиом кишечника: мир внутри нас.
Учебное пособие
Утверждено ФМС Иркутского медицинского университета 11.12..2006 г.
протокол № 3
Рецензенты:
доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. А.Н. Калягин
доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, к.м.н. Н.Ю.Казанцева
Редактор серии: зав. кафедрой факультетской терапии, проф., д.м.н. Козлова Н.М.
Щербакова А.В. Ревматоидный артрит. Иркутск; 20 11 . 22 с.
В учебном пособии рассмотрены вопросы эпидемиологии, этиологии, патогенеза ревматоидного артрита, освещены клинические особенности различных вариантов ревматоидного артрита, рассмотрена современная классификация, диагностика, представлены немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. В пособие включены вопросы самоконтроля для студентов для освоения этой темы. Учебное пособие составлено на современном уровне с использованием новых исследований и публикаций и предназначено для студентов, интернов, ординаторов.
Издательство: Иркутск ООО “Форвард”
© Щербакова А.В., 2009 2009 Иркутский государственный медицинский университет
Эпидемиология 4
Этиология 4
Патогенез 4
Патоморфология 6
Классификация 7
Клиническая картина 9
Диагностика 13
Критерии диагноза 15
Лечение 16
Прогноз 21
Литература 21
Вопросы для самоконтроля 23
Сокращения
АНФ – антинуклеарный фактор
ГКС – глюкокортикостероиды
ИК – иммунные комплексы
МРТ – магнитно-резонансная томография
РА – ревматоидный артрит
РФ – ревматоидный фактор
ФН – функциональная недостаточность
Ig – иммуноголобулины
Ревматоидный артрит (РА)- воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов.
Эпидемиология
РА - одно из наиболее распространённых хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции в среднем составляет 1%. Болезнь встречается примерно в 2,5 раза чаще у женщин, чем у мужчин, однако у пациентов, серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ), и у лиц пожилого возраста эти половые различия менее очевидны.
Этиология
Этиология РА неизвестна.
Генетическая предрасположенность
Риск заболеть РА увеличен (примерно в 16 раз) у кровных родственников больных. Конкордантность у монозиготных близнецов колеблется от 15 до 30%, что в 4 раза выше, чем у дизиготных близнецов. Это свидетельствует об участии нескольких генов в реализации генетической предрасположенности к заболеванию. Имеются данные о связи между развитием РА и носительством определённых аллелей Аг HLA класса II, а именно полиморфизмом HLA-DR4 (особенно эпитопа DRB1). У носителей HLA-DR4 чаще наблюдают тяжёлое течение заболевания и серопозитивность по РФ.
Гормональные нарушения
О роли гормонов (половые гормоны, пролактин) свидетельствует тот факт, что в возрасте до 50 лет РА наблюдают примерно в 2-3 чаще у женщин, чем у мужчин, а в более позднем возрасте эти различия нивелируются. У женщин приём пероральных контрацептивов и беременность снижают риск развития РА, а в послеродовом периоде во время кормления грудью (гиперпролактинемия) риск заболеть существенно увеличивается.
МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ
ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ
КАФЕДРА ТЕРАПИИ
КУРСОВОЙ ПРОЕКТ
Реферат на тему
«Ревматоидный артрит»
Выполнил: студентка 5 курса группы 10лл6
Трушникова Е.А.
Руководитель: ассистент кафедры, к.м.н.
Фадеева С.С.
Пенза, 2014
Введение
Эпидемиология ревматоидного артрита
Этиология ревматоидного артрита
Патологическая анатомия и патогенез ревматоидного артрита
Клиническая картина ревматоидного артрита
Внесуставные проявления ревматоидного артрита
Течение и прогноз при ревматоидном артрите
Диагностика ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Список литературы
Введение
Ревматоидный артрит - центральная проблема современной ревматологии.
С современных позиций:
Ревматоидный артрит, это - хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани. Главной отличительной чертой ревматоидного артрита является - синовиит, приводящий к деструкции суставного хряща, костным эрозиям и в итоге - к деформации суставов.
Эпидемиология ревматоидного артрита
Распространенность ревматоидного артрита среди населения в целом составляет около 0,8%; женщины болеют ревматоидным артритом примерно в три раза чаще.
Возраст в котором у большинства пациентов начинается ревматоидный артрит составляет - 30 - 50 лет. С возрастом распространенность ревматоидного артрита увеличивается, а его половые различия сглаживаются. У женщин 60 - 64 лет ревматоидный артрит возникает в 6 раз чаще, чем у женщин 18 - 29 лет.
Имеются данные о генетической предрасположенности к ревматоидном артриту - среди ближайших родственников больных ревматоидным артритом - распространенность тяжелых форм заболевания примерно в 4 раза выше, чем среди населения в целом.
Однако риск ревматоидного артрита зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия факторов внешней среды. Эпидемиологические исследования показали, что при наличии сходных генетических факторов наиболее заметное влияние на риск и тяжесть ревматоидного артрита оказывают климат и проживание в городе.
Этиология ревматоидного артрита
Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены.
Считается, что развитие ревматоидного артрита может быть - как ответ на инфекцию у лиц с наследственной предрасположенностью к заболеванию. Предполагают участие в развитии ревматоидного артрита микоплазм <#"justify">·слабость
·утомляемость
·снижение аппетита
·похудание
·изредка возникает высокая лихорадка (до 40°С), хотя повышение температуры тела более 38°С нехарактерно и свидетельствует о присоединении инфекции
Клинические проявления синовита при ревматоидном артрите включают: ·припухлость,
·болезненность при пальпации
·тугоподвижность сустава
·часто наблюдается местное повышение температуры (особенно при поражении крупных суставов), однако покраснение кожи нехарактерно.
Боль в суставе при ревматоидном артрите обусловлена главным образом раздражением нервных окончаний суставной капсулы, крайне чувствительной к растяжению и сдавлению. Припухлость сустава является проявлением увеличения объема синовиальной жидкости, гипертрофии синовиальной оболочки и утолщения суставной капсулы. Тугоподвижность суставов - на ранних стадиях ревматоидного артрита - подвижность суставов ограничена из-за боли. Обычно больной старается держать сустав согнутым, поскольку в этом положении увеличивается объем суставной полости и уменьшается растяжение капсулы. На более поздних стадиях заболевания фиброзный или костный анкилоз и контрактуры приводят к стойкой деформации сустава. Хотя ревматоидный артрит может протекать с поражением любых суставов, некоторые из них, включая пястно-фаланговые и проксимальные межфаланговые, страдают особенно часто, а дистальные межфаланговые суставы, наоборот, редко. Почти у всех больных наблюдается поражение запястий: их тугоподвижность, деформация и синдром запястного канала. Артрит локтевых суставов сопровождается их сгибательной контрактурой, которая может появляться на ранних стадиях болезни. У многих больных ревматоидным артритом поражение захватывает коленные суставы. Оно сопровождается гипертрофией синовиальной оболочки, накоплением выпота в суставной полости и часто приводит к слабости связок. При этом в области подколенной ямки может образоваться киста Бейкера, представляющая собой выпячивание синовиальной сумки. При разрыве кисты возникают боль и припухлость в подколенной ямке. Артрит плюсневых, голеностопных и подтаранных суставов может стать причиной интенсивной боли при ходьбе и деформаций стоп. Поражение позвоночника при ревматоидном артрите обычно ограничивается верхней частью шейного отдела; поражение поясничного отдела и боль в пояснице нехарактерны. Артрит и бурсит межпозвоночных суставов верхних шейных позвонков могут приводить к подвывиху срединного атлантоосевого сустава, что обычно проявляется лишь болью в затылке, но иногда приводит к сдавлению спинного мозга. По мере прогрессирования заболевания развиваются характерные деформации суставов. Они могут быть обусловлены множеством причин: ·слабостью поддерживающих околосуставных структур,
·растяжением или повреждением связок, сухожилий и капсулы сустава,
·разрушением хряща,
·нарушением характера приложения мышечного усилия и распределения нагрузки на пораженный сустав.
Типичные для ревматоидного артрита деформации кисти включают: )отклонение ее в сторону лучевой, а пальцев - в сторону локтевой кости, часто с подвывихами проксимальных фаланг в ладонную сторону (Z-образная деформация);
)переразгибание пальцев в проксимальных и компенсаторное сгибание в дистальных межфаланговых суставах (деформация в виде лебединой шеи);
)сгибание пальцев в проксимальных и разгибание в дистальных межфаланговых суставах (палец в положении застегивания пуговицы);
)переразгибание в межфаланговом и сгибание в пястно-фаланговом суставе большого пальца; при этом палец утрачивает подвижность, и больной не может захватывать мелкие предметы.
Поражение суставов стопы при ревматоидном артрите - обычно приводит к ее вальгусной деформации, подвывиху головок плюсневых костей со смещением их в подошвенную сторону, расширению переднего отдела стопы, вальгусной деформации большого пальца, подвывиху пальцев с их смещением вверх и отклонением в латеральную сторону.
Внесуставные проявления ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит обычно сопровождается множеством внесуставных проявлений. Ревматоидные узелки Ревматоидные узелки - появляются у 20 - 30% больных ревматоидным артритом. При гистологическом исследовании в центре узелка обнаруживают зону фибриноидного некроза, содержащую коллагеновые и неколлагеновые волокна и клеточный детрит. Вокруг этой зоны располагаются макрофаги. Наружный слой узелков образован грануляционной тканью. Исследование узелков на ранних стадиях их формирования показало, что в основе этого процесса может лежать очаговый васкулит. Обычно ревматоидные узелки локализуются в околосуставных тканях, особенно на разгибательной поверхности суставов, и других участках, часто подвергающихся давлению, хотя могут появляться и в иных местах, например в плевре и мозговых оболочках. Чаще всего узелки располагаются в области локтевого сустава, ахиллова сухожилия, на разгибательной поверхности предплечья и на затылке. Они могут иметь разные размеры и плотность. Обычно узелки не беспокоят больного, однако травмы и инфекции могут приводить к их изъязвлению. Наблюдаются при ревматоидном артрите - часто. Атрофия мышц может развиться в первые недели после начала заболевания и обычно бывает наиболее выражена вблизи пораженных суставов. При биопсии обнаруживают атрофию и некроз белых мышечных волокон, иногда - инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Васкулит Васкулит, развивающийся при тяжелых формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора в сыворотке, может поражать любые органы и ткани. В наиболее тяжелых случаях он может приводить к таким осложнениям, как полинейропатия и множественная мононейропатия, изъязвление и некроз кожи, гангрена пальцев и инфаркты внутренних органов. Хотя васкулит с обширным поражением органов встречается редко, более легкие его формы распространены довольно широко. Так, единственным проявлением васкулита может быть дистальная сенсорная нейропатия или множественная мононейропатия. Обычное проявление васкулита кожи - группы коричневых пятнышек на ногтевых ложах, ногтевых валиках и подушечках пальцев. Возможно также появление крупных ишемических язв, особенно на ногах. Описаны случаи васкулита с развитием инфаркта миокарда, поражением легких, толстой кишки, печени, селезенки, поджелудочной железы, лимфоузлов и яичек. Поражение почек при ревматоидном васкулите отмечается редко. Поражение легких и плевры Это проявление ревматоидного артрита чаще встречается у мужчин и может проявляться плевритом, пневмосклерозом, ревматоидными узелками в плевре и легких, пневмонитом и артериитом. Плеврит при ревматоидном артрите - обычно протекает бессимптомно и обнаруживается лишь на аутопсии. Пневмосклероз может приводить к снижению диффузионной способности легких. Ревматоидные узелки могут располагаться поодиночке или группами. Сочетание ревматоидных узелков с узловым пневмокониозом известно как синдром Каплана. Узелки могут разрушаться, при этом возможны образование полостей, бронхоплевральных свищей или пневмоторакс. Редкое осложнение ревматоидного артрита - легочная гипертензия, обусловленная облитерацией сосудов легких. И, наконец, артрит перстнечерпаловидного хряща и ревматоидные узелки в гортани могут приводить к обструкции верхних дыхательных путей. Поражения сердца Клинические признаки поражения сердца при ревматоидном артрите - наблюдаются редко, однако у половины больных на аутопсии обнаруживают перикардит. И, хотя в большинстве случаев перикардит протекает бессимптомно, иногда он приводит к тампонаде сердца и гибели больного. Кроме того, у некоторых больных развивается хронический констриктивный перикардит. Неврологические нарушения Причиной неврологических нарушений при ревматоидном артрите - могут стать подвывихи срединного атлантоосевого сустава и межпозвоночных суставов средних шейных позвонков. Кроме того, деформации суставов и разрастание синовиальной оболочки иногда приводят к туннельным нейропатиям в результате сдавления срединного, локтевого нервов, заднего межкостного нерва предплечья или глубокого малоберцового нерва. Нейропатии могут быть обусловлены также васкулитом. Непосредственные поражения ЦНС при ревматоидном артрите редки. Поражение глаз Поражение глаз отмечается менее чем у 1 % больных. Обычно оно развивается на поздних сроках заболевания при наличии ревматоидных узелков и чаще всего проявляется либо легким преходящим эписклеритом, либо склеритом - более выраженным воспалением, которое распространяется на всю толщу склеры. Поражение склеры, по гистологической картине сходное с ревматоидными узелками, может привести к ее истончению и перфорации (прободная склеромаляция). У 15-20% больных развивается синдром Шегрена, одним из проявлений которого является сухой кератоконъюнктивит. Синдром Фелти Синдром Фелти - это сочетание ревматоидного артрита со спленомегалией и нейтропенией и иногда - с анемией и тромбоцитопенией. Обычно Синдром Фелти развивается на поздних сроках заболевания и часто сопровождается резким повышением титра ревматоидного фактора, ревматоидными узелками и другими внесуставными проявлениями ревматоидного артрита. Иногда развитию синдрома Фелти предшествует стихание симптомов артрита. У больных часто обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, а иногда - снижение уровня комплемента в сыворотке. При исследовании костного мозга обычно выявляют его умеренную гиперплазию и снижение числа зрелых форм нейтрофилов. Возможны ускорение или замедление гранулоцитопоэза и нарушение созревания нейтрофилов. Полагают, что одной из причин снижения числа нейтрофилов в крови служит спленомегалия. Однако ее обнаруживают не у всех больных, и, кроме того, спленэктомия не всегда приводит к нормализации числа нейтрофилов. Возможно, к развитию нейтропении приводит также краевое стояние нейтрофилов, обусловленное антителами к ним, активацией комплемента и фиксацией на их поверхности иммунных комплексов. Высокая восприимчивость к инфекциям, характерная для синдрома Фелти, обусловлена главным образом снижением числа и нарушением функции нейтрофилов. Остеопороз Остеопороз при ревматоидном артрите возникает часто и может усугубляться при лечении глюкокортикоидами. Глюкокортикоиды, даже в низких дозах, могут вызвать выраженную потерю костной массы, особенно в начале лечения. Остеопения затрагивает не только суставные поверхности костей, но и участки длинных костей, отдаленные от пораженных суставов. Для ревматоидного артрита характерны умеренное снижение плотности костной ткани и умеренное повышение риска переломов. По-видимому, потере костной массы способствуют ограничение подвижности в суставах и выраженное воспаление (особенно на ранних стадиях заболевания). ревматоидный артрит мышца атрофия Течение и прогноз при ревматоидном артрите
Течение ревматоидного артрита разнообразно и непредсказуемо. У большинства больных оно затяжное и волнообразное, с различной степенью деструкции суставов и нарушения их функций. Ремиссии при ревматоидном артрите - чаще бывают в течение первого года после начала ревматоидного артрита, но в то же время первые шесть лет поражение суставов прогрессирует гораздо быстрее, чем в дальнейшем, причем особенно быстро - в течение первого года. Рентгенологические признаки поражения суставов - через три года после начала ревматоидного артрита можно обнаружить у 70% больных. У половины из них уже в течение первого года появляются костные эрозии, при этом стопы поражаются чаще, чем кисти. Несмотря на то что прогрессирование деструкции суставов при ревматоидном артрите со временем замедляется, их функция, нарушенная уже в начале болезни, продолжает быстро ухудшаться. В результате лишь менее чем у 20% больных ревматоидным артритом через 10 - 12 лет отсутствуют деформации суставов и полностью сохраняется трудоспособность. Течение ревматоидного артрита определяется разными факторами. О неблагоприятном прогнозе свидетельствует и продолжительность обострения более года. Риск тяжелого течения ревматоидного артрита с деструкцией суставов и потерей трудоспособности повышается при: ·воспалении более чем 20 суставов,
·значительном повышении СОЭ,
·выявлении костных эрозий при первом обращении,
·наличии ревматоидных узелков,
·высоком титре ревматоидного фактора, С-реактивного белка и гаптоглобина в сыворотке,
·ограничении подвижности суставов,
·длительном воспалении суставов,
·позднем начале заболевания,
·наличии сопутствующих заболеваний
В других случаях ревматоидный артрит протекает легче и характеризуется более медленным прогрессированием поражения суставов и снижения трудоспособности. Характер начала ревматоидного артрита не имеет прогностического значения. Примерно у 15% больных ревматоидным артритом воспалительный процесс в суставах быстро прекращается, не вызывая значительного снижения трудоспособности. Как правило, у этих больных отсутствуют вышеперечисленные факторы риска тяжелого течения ревматоидного артрита. Средняя продолжительности жизнь у больных ревматоидным артритом на 3 - 7 лет меньше, а смертность в 2,5 раза выше, чем среди населения в целом, причем сам по себе ревматоидный артрит служит причиной смерти в 15 - 30% случаев. Смертность наиболее высока среди больных с тяжелым поражением суставов. Основными причинами смерти больных ревматоидным артритом - служат инфекции и желудочно-кишечное кровотечение; причиной последнего нередко бывает прием НПВС. Существуют и другие смертельные осложнения медикаментозного лечения ревматоидного артрита. Риск смертельного исхода повышен при длительном или тяжелом течении ревматоидного артрита, инвалидизации, позднем начале ревматоидного артрита, приеме глюкокортикоидов и у малообразованных больных из низших слоев общества.
Диагностика ревматоидного артрита
Основные клинические признаки ревматоидного артрита От начала заболевания до постановки диагноза - ревматоидного артрита - проходит в среднем 6-9 мес. Причиной подобной задержки - обычно является неспецифичность ранних проявлений ревматоидного артрита. В развернутой стадии болезни поставить диагноз ревматоидного артрита не составляет труда. В большинстве случаев типичная клиническая картина ревматоидного артрита (симметричный полиартрит с поражением мелких и крупных суставов конечностей и межпозвоночных суставов шейных позвонков в отсутствие поражения других отделов позвоночника) появляется спустя 1 - 2 года после начала заболевания. В пользу ревматоидного артрита говорят общие симптомы, свидетельствующие о воспалительной природе заболевания, и утренняя скованность. К важным диагностическим признакам ревматоидного артрита относятся также: ·ревматоидные узелки,
·наличие ревматоидного фактора в сыворотке,
·антитела к циклическому цитруллинированному пептиду - АЦЦП,
·повышенное содержание нейтрофилов и другие воспалительные изменения в синовиальной жидкости,
·рентгенологически выявляемые околосуставной остеопороз и костные эрозии
Наличие ревматоидного фактора в сыворотке или повышение СОЭ в отсутствие других симптомов ревматоидного артрита не могут служить основанием для диагноза ревматоидного артрита, особенно у пожилых больных, которые часто жалуются на боли в суставах. Окончательный диагноз ревматоидного артрита можно поставить только при наличии характерной клинической картины, и после исключения других причин воспаления. В 1987 г. Американская коллегия ревматологов разработала диагностические критерии ревматоидного артрита. Их чувствительность составляет 91 - 94%, а специфичность - 89%. Однако отсутствие клинической картины, полностью удовлетворяющей этим критериям, особенно на ранних стадиях заболевания, не исключает диагноза ревматоидного артрита. Диагностические критерии ревматоидного артрита (Американской коллегии ревматологов (1987 г.) Принципы диагностики ·Диагноз ревматоидного артрита ставят при наличии четырех и более критериев из семи перечисленных Критерии а)Утренняя скованность: тугоподвижность суставов и чувство скованности в околосуставных мышцах, сохраняющиеся > 1 ч
б)Артрит с поражением не менее трех групп суставов: отек околосуставных тканей и выпот в полость сустава (наличие только костных разрастаний нехарактерно). Поражение может захватывать проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые, лучезапястные, локтевые, коленные, голеностопные и плюснефаланговые суставы
в)Артрит с поражением лучезапястных, пястно-фаланговых или проксимальных межфаланговых суставов
г)Симметричный артрит: двустороннее поражение суставов одной группы
д)Ревматоидные узелки: подкожные узлы над костными выступами, на разгибательной поверхности конечностей или в непосредственной близости от суставов
е)Наличие ревматоидного фактора в сыворотке: для выявления ревматоидного фактора используют методы, дающие положительные результаты менее чем у 5% здоровых лиц
ж)Типичная рентгенологическая картина: костные эрозии и остеопения, выявляемые при рентгенографии суставов кисти и лучезапястных суставов в прямой проекции
Симптомы, перечисленные в пунктах а - г, должны сохраняться > 6 недель; симптомы, перечисленные в пунктах б - д, выявляются при физикальном исследовании. Лабораторные данные при ревматоидном артрите Лабораторных признаков, однозначно подтверждающих или опровергающих диагноз ревматоидного артрита, к сожалению - не существует. Однако в лабораторной диагностике ревматоидного артрита достаточно широко используется определение таких показателей, как: ревматоидный фактор (РФ), клинический анализ крови, при оценке которого акцентируется внимание на таких параметрах, как - выраженность анемии, СОЭ. В последние годы перестает быть экзотикой и все чаще используется определение уровня антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Оценка всех этих показателей в комплексе, наряду с клинической картиной заболевания, позволяет судить об эффективности проводимого лечения, оценить прогноз заболевания. Ревматоидный фактор (РФ) Ревматоидный фактор, определяемый при ревматоидном артрите, представляет собой антитела к Fc-фрагменту IgG. С помощью существующих методов определяют в основном ревматоидный фактор класса IgM. Ревматоидный фактор появляется и при других заболеваниях и даже присутствует в сыворотке у 5% здоровых людей. С возрастом частота выявления ревматоидного фактора у здоровых повышается, после 65 лет его выявляют у 10-20% людей. Титр ревматоидного фактора повышается также при таких заболеваниях, как Системная красная волчанка, синдром Шегрена, хронические гепатиты и цирроз печени, саркоидоз, идиопатический фиброзирующий альвеолит, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, проказа, сифилис, инфекционный эндокардит, висцеральный лейшманиоз, шистосомоз, малярия. Выявление ревматоидного фактора не является основанием для диагноза ревматоидного артрита и не может использоваться как отборочный метод: лишь треть лиц, у которых обнаруживается ревматоидный фактор, действительно страдают ревматоидным артритом. В то же время это исследование можно использовать для подтверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Кроме того, определение титра ревматоидного фактора имеет прогностическое значение, поскольку при высоком титре ревматоидного фактора ревматоидный артрит часто протекает тяжелее, быстрее прогрессирует и чаще сопровождается внесуставными проявлениями. Например, ревматоидный фактор обнаруживают у всех больных с ревматоидными узелками или васкулитом. Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду - АЦЦП Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) в последние годы считаются наиболее диагностически эффективным маркером ревматоидного артрита. Совершенствование лабораторной диагностики с использованием синтетического цитруллинированного пептида позволило довести чувствительность метода до 70 - 80%, а специфичность до 98%. Диагностический потенциал антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) подтверждается их выявлением почти у 70% серонегативных по ревматоидному фактору (РФ) пациентов с ревматоидным артритом. В последние годы все большее распространение получает определение антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ, или Anti-MCV) . Литературные источники указывают на достаточно высокую чувствительность, специфичность и диагностическую эффективность определения антител к модифицированному цитруллинированному виментину для диагностики ревматоидного артрита. Как показали проведенные исследования средние сывороточные уровни антител к модифицированному цитруллинированному виментину (anti-MCV) высоко коррелировали с таким общепризнанным показателем активности ревматоидного артрита, как - DAS28, числом отечных суставов и числом болезненных суставов.
Клинический анализ крови при ревматоидном артрите
При обострениях ревматоидного артрита часто наблюдается нормоцитарная нормохромная анемия. Причиной ее, по-видимому, служит угнетение эритропоэза; содержание железа в костном мозге повышено. Выраженность анемии и тромбоцитоза обычно соответствует тяжести заболевания. Обострения ревматоидного артрита почти всегда сопровождаются повышением СОЭ. Биохимический анализ крови при ревматоидном артрите При обострении ревматоидного артрита в сыворотке повышается уровень церулоплазмина, С-реактивного белка и других белков острой фазы воспаления, что свидетельствует о выраженной активности воспалительного процесса и высоком риске прогрессирования артрита. Изменения синовиальной жидкости Изменения, выявляемые при исследовании синовиальной жидкости, при ревматоидном артрите - также свидетельствуют о воспалении, хотя они и неспецифичны. Синовиальная жидкость при ревматоидном артрите обычно мутная, вязкость ее снижена, уровень белка повышен, уровень глюкозы нормальный или немного снижен. Число лейкоцитов, среди которых преобладают нейтрофилы, - от 5 мкл-1 до 50 000 мкл-1. Повышение числа лейкоцитов в синовиальной жидкости более чем до 2000 мкл-1и преобладание среди них нейтрофилов (более 75%) характерны для разных форм артрита и поэтому не имеют диагностического значения. Гемолитическая активность комплемента и уровень компонентов СЗ и С4 в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите резко снижены. Это говорит об активации комплемента по классическому пути под действием иммунных комплексов, образующихся в синовиальной жидкости. Рентгенография суставов при ревматоидном артрите На ранних стадиях ревматоидного артрита - рентгенография суставов обычно неинформативна и выявляет лишь отек мягких тканей и выпот в полость сустава, которые видны и при физикальном исследовании. По мере прогрессирования ревматоидного артрита рентгенологические изменения становятся более выраженными, хотя все они неспецифичны. В пользу ревматоидного артрита может говорить только характерная локализация и симметричность изменений. Через несколько недель после начала ревматоидного артрита может развиться околосуставной остеопороз, а спустя несколько месяцев - разрушение суставного хряща и костные эрозии. Главная цель рентгенологического исследования - определить выраженность разрушения хряща и наличие костных эрозий, что играет особо важную роль при оценке эффективности медикаментозного и хирургического лечения ревматоидного артрита. Для выявления ранних признаков поражения суставов и костей при ревматоидном артрите изредка используют МРТ и сцинтиграфию костей с 99mТс-дифосфонатом.
Лечение ревматоидного артрита
Базисная терапия ревматоидного артрита. БПВП (синонимы: базисные препараты, болезнь-модифицирующие антиревматические препараты, медленно действующие препараты) являются главным компонентом лечения ревматоидного артрита и при отсутствии противопоказаний должны быть назначены каждому пациенту с этим диагнозом. Особенно важно максимально быстрое назначение БПВП (сразу после установления диагноза) на ранней стадии, когда имеется ограниченный период времени (несколько месяцев от появления симптоматики) для достижения наилучших отдаленных результатов - так называемое «терапевтическое окно». Классические БПВП обладают следующими свойствами. )Способность подавлять активность и пролиферацию иммунокомпетентных клеток (иммуносупрессия), а также пролиферацию синовиоцитов и фибробластов, что сопровождается выраженным снижением клинико-лабораторной активности РА.
)Стойкость клинического эффекта, в том числе его сохранение после отмены препарата.
)Способность задерживать развитие эрозивного процесса в суставах.
)Способность индуцировать клиническую ремиссию.
)Медленное развитие клинически значимого эффекта (обычно в течение 1-3 мес от начала лечения).
БПВП существенно различаются между собой по механизму действия и особенностям применения. БПВП условно могут быть подразделены на препараты первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности (достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах) и переносимости, в связи с чем назначаются большинству пациентов. К БПВП первого ряда относятся следующие. Метотрексат - «золотой стандарт» терапии ревматоидного артрита. Рекомендуемые дозы - 7,5-25 мг в неделю - подбираются индивидуально путем постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2-4 нед до достижения хорошего клинического ответа либо возникновения непереносимости. Препарат дается внутрь (еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3-4 приема каждые 12 ч). В случае неудовлетворительной переносимости метотрексата при приеме внутрь за счет диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), препарат может быть назначен парентерально (одна в/м или в/в инъекция в неделю). Лефлуномид (арава). Стандартная схема лечения: внутрь по 100 мг в сутки в течение 3 дней, затем 20 мг/сут постоянно. При риске непереносимости препарата (пожилой возраст, заболевания печени и др.) лечение можно начинать с дозы 20 мг/сут. По эффективности сопоставим с метотрексатом, имеет несколько лучшую переносимость. Есть данные о более высокой эффективности лефлуномида в отношении качества жизни больных, особенно при раннем ревматоидном артрите. Стоимость лечения лефлуномидом достаточно высока, поэтому он чаще назначается при наличии противопоказаний к применению метотрексата, его неэффективности или непереносимости, однако может использоваться и как первый базисный препарат. Сульфасалазин. В клинических испытаниях не уступал по эффективности другим БПВП, однако клиническая практика показывает, что достаточный контроль над течением болезни сульфасалазин обычно обеспечивает при умеренной и низкой активности ревматоидного артрита. БПВП второго ряда применяются значительно реже в связи с меньшей клинической эффективностью и/или большей токсичностью. Они назначаются, как правило, при неэффективности или непереносимости БПВП первого ряда. БПВП способны вызвать значительное улучшение (хороший клинический ответ) приблизительно у 60% пациентов. В связи с медленным развитием клинического эффекта назначение БПВП на сроки менее 6 мес не рекомендуется. Длительность лечения определяется индивидуально, типичная продолжительность «курса» лечения одним препаратом (в случае удовлетворительного ответа на терапию) составляет 2-3 года и более. Большинство клинических рекомендаций подразумевают неопределенно долгое применение поддерживающих дозировок БПВП для сохранения достигнутого улучшения. При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо базисным препаратом может быть избрана схема комбинированной базисной терапии, т. е. сочетания двух-трех БПВП. Наиболее хорошо зарекомендовали себя следующие сочетания: ·метотрексат + лефлуномид;
·метотрексат + циклоспорин;
·метотрексат + сульфасалазин;
·метотрексат + сульфасалазин + гидроксихлорохин.
В комбинированных схемах препараты обычно применяются в средних дозировках. В ряде клинических исследований было продемонстрировано превосходство комбинированной базисной терапии над монотерапией, однако более высокая эффективность комбинированных схем не считается строго доказанной. Комбинация БПВП ассоциирована с умеренным повышением частоты побочных эффектов. Биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Термин биологические препараты (от англ.biologics) применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное («точечное») блокирование ключевых моментов воспаления с помощью антител или растворимых рецепторов к цитокинам, а также другим биологически активным молекулам. Таким образом, биологические препараты не имеют никакого отношения к «биологически активным пищевым добавкам». В связи с большим количеством «молекул-мишеней», воздействие на которые потенциально может подавлять иммунное воспаление, разработан целый ряд лекарственных средств из этой группы и еще несколько препаратов проходят клинические испытания. К основным зарегистрированным в мире для лечения ревматоидного артрита биологическим препаратам относятся: ·инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт (воздействуют на фактор некроза опухоли (ФНО-α);
·ритуксимаб (воздействует на CD 20 (В-лимфоциты));
·анакинра (воздействует на интерлейкин-1);
·абатасепт (воздействует на CD 80, CD 86, CD 28).
Для биологических препаратов характерны выраженный клинический эффект и достоверно доказанное торможение деструкции суставов. Эти признаки позволяют относить биологические препараты к группе БПВП. В то же время особенностью группы является быстрое (нередко в течение нескольких дней) развитие яркого улучшения, что объединяет биологическую терапию с методами интенсивной терапии. Характерная черта биологических средств - потенцирование эффекта в сочетании с БПВП, в первую очередь с метотрексатом. В связи с высокой эффективностью при ревматоидном артрите, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия выдвинулась на второе по значимости место (после БПВП) в лечении этого заболевания. К отрицательным сторонам биологической терапии относятся: ·угнетение противоинфекционного и (потенциально) противоопухолевого иммунитета; ·высокая стоимость лечения.
Биологические методы терапии показаны, если лечение препаратами из группы БПВП (такими, как метотрексат) не является адекватным вследствие недостаточной эффективности или неудовлетворительной переносимости. Одной из наиболее важных молекул-мишеней служит ФНО-a, который имеет множество провоспалительных биологических эффектов и способствуют персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Блокаторы ФНО-α являются наиболее широко применяемыми биологическими средствами в мире.
В России зарегистрирован препарат из этой группы инфликсимаб (ремикейд), представляющий собой химерное моноклональное антитело к ФНО-α. Препарат, как правило, назначается в сочетании с метотрексатом. У пациентов с недостаточной эффективностью терапии средними и высокими дозами метотрексатаинфликсимаб существенно улучшает ответ на лечение и функциональные показатели, а также приводит к выраженному торможению прогрессирования сужения суставной щели и развития эрозивного процесса.
Показанием к назначению инфликсимаба в комбинации с метотрексатом является неэффективность одного или более БПВП, применявшихся в полной дозе (в первую очередь метотрексата), с сохранением высокой воспалительной активности (пять и более припухших суставов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) более 30 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) более 20 мг/л). При раннем ревматоидном артрите с высокой воспалительной активностью и быстрым нарастанием структурных нарушений в суставах комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом может быть назначена сразу. До назначения инфликсимаба требуется провести скрининговое обследование на туберкулез (рентгенография грудной клетки, туберкулиновая проба). Рекомендуемая схема применения: начальная доза 3 мг/кг массы тела больного в/в капельно, затем по 3 мг/кг массы тела через 2, 6 и 8 нед, далее по 3 мг/кг массы тела каждые 8 нед, при недостаточной эффективности доза может повышаться вплоть до 10 мг/кг массы тела. Длительность лечения определяется индивидуально, обычно не менее 1 года. После отмены инфликсимаба поддерживающая терапия метотрексатом продолжается. Следует иметь в виду, что повторное назначение инфликсимаба после окончания курса лечения этим препаратом ассоциировано с повышенной вероятностью реакций гиперчувствительности замедленного типа. Вторым зарегистрированным в нашей стране препаратом для проведения биологической терапии является ритуксимаб (мабтера). Действие ритуксимаба направлено на подавление В-лимфоцитов, которые не только являются ключевыми клетками, отвечающими за синтез аутоантител, но и выполняют важные регуляторные функции на ранних стадиях иммунных реакций. Препарат обладает выраженной клинической эффективностью, в том числе у больных, недостаточно отвечающих на терапию инфликсимабом. Для лечения ревматоидного артрита препарат применяется в дозе 2000 мг на курс (две инфузии по 1000 мг, каждая с промежутком в 2 нед). Ритуксимаб вводится внутривенно медленно, рекомендуется проведение инфузии в условиях стационара с возможностью точного контроля за скоростью введения. Для профилактики инфузионных реакций целесообразно предварительное введение метилпреднизолона 100 мг. При необходимости возможно проведение повторного курса инфузийритуксимаба через 6-12 мес. Согласно европейским клиническим рекомендациям, ритуксимаб целесообразно назначать в случаях неэффективности или невозможности проведения терапии инфликсимабом. Возможность применения ритуксимаба в качестве первого биологического препарата служит в настоящее время предметом исследований. Глюкокортикостероиды. Глюкокортикостероиды обладают многогранным противовоспалительным действием, обусловленным блокадой синтеза провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также торможением пролиферации за счет воздействия на генетический аппарат клеток. Глюкокортикостероиды оказывают быстрый и ярко выраженный дозозависимый эффект в отношении клинических и лабораторных проявлений воспаления. Применение глюкокортикостероидов чревато развитием нежелательных реакций, частота которых также повышается с увеличением дозы препарата (стероидный остеопороз, медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, поражение слизистой ЖКТ). Эти препараты сами по себе в большинстве случаев не могут обеспечить полноценного контроля над течением ревматоидного артрита и должны назначаться вместе с БПВП. Глюкокортикостероиды при данном заболевании применяются системно и локально. Для системного применения показан основной метод лечения - назначение низких доз внутрь (преднизолон - до 10 мг/сут, метилпреднизолон - до 8 мг/сут) на длительный период при высокой воспалительной активности, полиартикулярном поражении, недостаточной эффективности БПВП. Средние и высокие дозы глюкокортикостероидов внутрь (15 мг/сут и более, обычно 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон), а также пульс-терапия глюкокортикостероидами - внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона (250-1000 мг) или дексаметазона (40-120 мг) могут применяться для лечения тяжелых системных проявлений ревматоидного артрита (выпотной серозит, гемолитическая анемия, кожный васкулит, лихорадка и др.), а также некоторых особых форм болезни. Продолжительность лечения определяется временем, необходимым для купирования симптоматики, и составляет обычно 4-6 нед, после чего осуществляется постепенное ступенчатое снижение дозы с переходом на лечение низкими дозами глюкокортикостероидов. Глюкокортикостероиды в средних и высоких дозах, пульс-терапия, по-видимому, не обладают самостоятельным влиянием на течение ревматоидного артрита и развитие эрозивного процесса в суставах. Для локальной терапии применяются препараты в микрокристаллической форме, назначающиеся в виде внутрисуставных и периартикулярных инъекций: бетаметазон, триамсинолон, метилпреднизолон, гидрокортизон. Глюкокортикостероиды для локального применения обладают ярко выраженным противовоспалительным действием, преимущественно в месте введения, а в ряде случаев - и системным действием. Рекомендуемые суточные дозы составляют: 7 мг - для бетаметазона, 40 мг - для триамсинолона и метилпреднизолона, 125 мг - для гидрокортизона. Эта доза (суммарно) может использоваться для внутрисуставного введения в один крупный (коленный) сустав, два сустава среднего размера (локтевые, голеностопные и др.), 4-5 мелких суставов (пястно-фаланговые и др.), либо для периартикулярного введения препарата в 3-4 точки. Эффект после однократного введения обычно наступает на протяжении 1-3 дней и сохраняется в течение 2-4 нед при хорошей переносимости. В связи с этим повторные инъекции глюкокортикостероидов в один сустав нецелесообразно назначать ранее чем через 3-4 недели. Проведение курса из нескольких внутрисуставных инъекций в один и тот же сустав не имеет терапевтического смысла и чревато осложнениями (локальный остеопороз, усиление деструкции хряща, остеонекроз, нагноение). В связи с повышенным риском развития остеонекроза внутрисуставное введение глюкокортикостероидов в тазобедренный сустав в целом не рекомендуется. Глюкокортикостероиды для локального применения назначаются в качестве дополнительного метода купирования обострений ревматоидного артрита и не могут служить заменой системной терапии. Нестероидные противовосполительные препараты. Значение НПВП в лечении ревматоидного артрита за последние годы существенно снизилось в связи с появлением новых эффективных схем патогенетической терапии. Противовоспалительное действие НПВП достигается с помощью подавления активности ЦОГ, или избирательно ЦОГ-2, и тем самым снижается синтез простагландинов. Таким образом НПВП действуют на конечное звено ревматоидного воспаления. Действие НПВП при ревматоидном артрите - уменьшение выраженности симптомов болезни (боль, скованность, припухлость суставов). НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектом, но мало влияют на лабораторные показатели воспаления. В подавляющем большинстве случаев НПВП не способны как-либо заметно изменить течение заболевания. Их назначение в качестве единственного противоревматического средства при достоверном диагнозе ревматоидный артрит в настоящее время считается ошибкой. Тем не менее НПВП являются основным средством симптоматической терапии при данном заболевании и в большинстве случаев назначаются в сочетании с БПВП. Наряду с лечебным эффектом, все НПВП, включая селективные (ингибиторы ЦОГ-2), способны вызывать эрозивно-язвенное поражение ЖКТ (в первую очередь верхних его отделов - «НПВП-гастропатия») с возможными осложнениями (кровотечения, перфорации и пр.), а также нефротоксические и другие нежелательные реакции. Основные характерные черты, которые необходимо учитывать при назначении НПВП, следующие: ·Не существует значимых различий между НПВП в плане эффективности (для большинства препаратов эффект пропорционален дозе вплоть до максимальной рекомендуемой).
·Существуют значительные различия между разными НПВП по переносимости, особенно в отношении поражения ЖКТ.
·У пациентов с повышенным риском развития НПВП-ассоциированного поражения ЖКТ риск может быть снижен путем параллельного назначения блокаторов протонной помпы, мизопростола.
·Существует индивидуальная чувствительность к различным НПВП как в отношении эффективности, так и переносимости лечения. Дозы НПВП при ревматоидном артрите соответствуют стандартным.
Продолжительность лечения НПВП определяется индивидуально и зависит от потребности больного в симптоматической терапии. При хорошем ответе на терапию БПВП препарат из группы НПВП может быть отменен. К наиболее часто применяющимся при ревматоидном артрите НПВП относятся: ·диклофенак (50-150 мг/сут);
·нимесулид (200-400 мг/сут);
·целекоксиб (200-400 мг/сут);
·мелоксикам (7,5-15 мг/сут);
·ибупрофен (800-2400 мг/сут);
·лорноксикам (8-12 мг/сут).
Селективные НПВП, по эффективности достоверно не отличаясь от неселективных, реже вызывают НПВП-гастропатии и серьезные нежелательные реакции со стороны ЖКТ, хотя и не исключают развитие этих осложнений. Ряд клинических исследований продемонстрировал повышенную вероятность развития тяжелой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов, получавших препараты из группы коксибов, в связи с чем возможность лечения целекоксибом должна обсуждаться с особой осторожностью у больных с ИБС и другими серьезными кардиоваскулярными патологиями. Дополнительные медикаментозные методы лечения. В качестве симптоматического анальгетика (или дополнительного анальгетика при недостаточной эффективности НПВП) может использоваться парацетамол (ацетаминофен) в дозе 500-1500 мг/сут, который обладает относительно невысокой токсичностью. Для локальной симптоматической терапии используются НПВП в виде гелей и мазей, а также диметилсульфоксид в виде 30-50% водного раствора в форме аппликаций. При наличии остеопороза показано соответствующее лечение препаратами кальция, витамина Д3, бифосфонатами, кальцитонином. Лечение резистентного к терапии ревматоидного артрита. Резистентным к лечению целесообразно считать пациента с неэффективностью (отсутствием 20% улучшения по основным показателям) как минимум двух стандартных БПВП в достаточно высоких дозах (метотрексат - 15-20 мг/нед, сульфасалазин - 2000 мг/сут, лефлуномид - 20 мг/сут). Неэффективность может быть первичной и вторичной (возникающей после периода удовлетворительного ответа на терапию либо при повторном назначении препарата). Существуют следующие пути преодоления резистентности к терапии: ·назначение биологических препаратов (инфликсимаб, ритуксимаб);
·назначение глюкокортикостероидов;
·применение комбинированной базисной терапии;
·применение БПВП второго ряда (циклоспорин и др.).
Хирургическое лечение ревматоидного артрита. При тяжелом поражении суставов может потребоваться хирургическое лечение, включая артропластику и протезирование суставов. Операции выполняют на разных суставах, но успешнее всего - на тазобедренном, коленном и плечевом. Хирургическое лечение ревматоидного артрита позволяет устранить боль и в той или иной степени восстановить трудоспособность. Реконструктивные операции на суставах кисти позволяют устранить косметический дефект и немного улучшить их функцию. При хроническом моноартрите, особенно с поражением коленного сустава, некоторым больным помогает открытая или артроскопическая синовэктомия. Однако она приводит лишь к кратковременному улучшению, не замедляя деструкцию костей и не влияя на течение заболевания. При поражении лучезапястного сустава для профилактики разрыва сухожилий показана ранняя теносиновэктомия.
Список литературы
1.Внутренние болезни: Учебник для медицинских вузов. 4-ое изд., стереотипное / под ред. С.Н. Рябова - СПб: СпецЛит 2006
2.Ревматология: учебное пособие / Под ред. проф. Н.А.Шостак. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012 - 448с.
.Ревматоидный артрит: Учебно-методическое пособие по госпитальной терапии; Майчук Е.Ю., Мартынов А.И., Панченкова Л.А., Хамидова Х.А., Воеводина И.В., Макарова И.А, Москва - 2013.
.Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1.,Т.2. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997
.Мурашко В.В., Струтынский А.В. Электрокардиография: Учебн. пособ. - 6-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2004
.Основы семиотики заболеваний внутренних органов: Учебн. пособ. - 2-е изд../ под ред. А.В. Струтынский, А.П. Баранов. - М.: МЕДпресс-информ, 2004
Распространенность РА в мире составляет 0,5--1% (Silman A.J., HochbergM.C, 1993). По данным разных авторов (Linos A. еt al., 1980; Aho К. et al., 1989; DugowsonC.E. et al., 1991), женщины в 2--4 раза чаще болеют РА. В некоторых племенах североамериканских индейцев (Pima, Yakima, Chipewa) показатель распространенности РА достигает 5%, в то время как среди сельского населения Африки и населения некоторых районов Китая РА встречается исключительно редко (Silman A.J., Hochberg M.С., 1993; Jacobson L.T. et al., 1994) . Заболеваемость населения Республики Беларусь на 100 000 населения в последние годы составляет от 36,1 до 54,8 случаев . Заболеваемость РА среди женщин составляет 0,2--0,4 случая на 1000 населения в год, среди мужчин - соответственно 0,1--0,2 случая. Болезнь может начаться в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на возраст 40 -- 50 лет (по данным Symmons D.P.M. et al., 1994) и сохраняется до 70 лет. Показатель заболеваемости РА повышается с возрастом. D.P.M. Symmons и соавторы (1992) обнаружили, что у мужчин этот показатель постепенно повышается с возрастом, а после 30 лет и между 45 и 75 годами достигает плато. РА, как правило, не относят к группе фатальных заболеваний. У менее чем 50% больных РА в свидетельствах о смерти указано это заболевание (Allebeck P. et al, 1981). По мнению P. Hilliquin и C.J. Menkes (1993), в популяции больных РА чаще, чем в общей популяции, отмечаются заболевания почек и инфекционные болезни, реже -- злокачественные новообразования . Этиология. Выяснение природы артритогенного патогена, "запускающего” воспалительный процесс в суставе, остается главной задачей Р.А. Данные клинических и экспериментальных исследований (Балабанова Р.М., 1997; Kingsley G., Panayi G.S., 1997) свидетельствуют о том, что аутоиммунное воспаление в суставах может инициироваться как экзогенным (инфекционным), так и эндогенным (ауто-) антигеном . Придают значение вирусной инфекции (вирус Эпстайна-Барр), а также другим инфекционным факторам (стрептококки группы В, микоплазма). Молекулярным компонентам микробных клеток, продукты разрушения последних обладают тропизмам к суставным тканям, способны длительно персистировать в них и вызывать характерный иммунный ответ. Вирусы, встраиваясь в ДНК клеток хозяина, могут индуцировать синтез и секрецию неинфекционных белков, обладающих антигенной способностью, что является стимулом к развертыванию иммунных реакций . В развитии РА определенное значение имеют “предрасполагающие” факторы: переохлаждение, респираторные вирусные инфекции, беременность, стресс. Роль перечисленных выше факторов особенно высока у лиц с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется с определенным спектром антигенов гистосовместимости HLA (HLA-DR4, HLA-DRB1) . РА, как наиболее разрушительная и калечащая из всех форм артрита, оказывает значительное влияние на социальное функционирование и может привести к социальной несостоятельности индивидуума. Хроническое рецидивирующее течение РА, постоянные боли, деформация суставов с ограничением физических возможностей, значительное снижение или потеря трудоспособности ведут к разрыву социальных связей больных РА, вынуждая их сменить место работы или профессию, нарушая семейные отношения, делая пациентов уязвимыми и в психоэмоциональном, и в социальном аспектах жизни, одинокими, беспомощными и зависимыми от близких . В основе патогенеза РА лежат нарушения иммунного ответа с дисбалансом иммунокомпетентных клеток и нарушением их функциональной активности. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие каскад иммуновоспалительных реакций. Важную роль в прогрессировании поражений суставов играет иммунное воспаление в синовиальной оболочке, которое поддерживается высокой концентрацией веществ с потенциально аутоантигенными свойствами, а также гиперпродукцией плазмоцитами иммуноглобулинов. Активация и аномальная пролиферация синовиальных клеток, макрофагов суставов контролируется цитокинами и другими провоспалительными субстанциями. В основе патогенеза РА лежит образование плазматическими клетками синовиальной оболочки антител против собственных иммуноглобулинов -- ревматоидных факторов (РФ) классов IgG и IgM. РФ могут обнаруживаться в периферической крови и синовиальной жидкости (серопозитивный РА) или только в последней (серонегативный РА). Серопозитивный РА характеризуется системными проявлениями и более неблагоприятным клиническим течением и по сравнению с серонегативной формой заболевания. При взаимодействии РФ и иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, откладывающиеся в эндотелии сосудов, что вызывает продукцию макрофагами цитокинов, активацию системы свертывания крови и системы комплемента. Развивается иммуновоспалительный процесс в суставах и во внутренних органах. Поражение синовиальной оболочки суставов при РА проявляется отеком, клеточной инфильтрацией (лимфоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами и плазматическими клетками), пролиферацией и гиперплазией сосудистой стенки капилляров. По мере прогрессирования болезни происходит гиперплазия ворсин синовии, обусловленная пролиферацией синовиальных клеток и отложением фибрина. Эрозивные изменения в костях развиваются в результате активации остеокластов и пролиферации фибробластов, а также гиперпродукции провоспалительных цитокинов клетками «паннуса» (гранулоцитарной тканью). В дальнейшем паннус трансформируется в груобоволокнистую фиброзную ткань, что ведет к формированию анкилозов суставов. Вследствие воспаления мягких тканей суставов возникает их склерозирование, приводящее к деформации суставов, образованию подвывихов и контрактур, что значительно нарушает функцию суставов. Таким образом, РА относится к группе болезней суставов, при которых происходит повреждение всех компонентов сустава как органа: синовиальной оболочки, хряща, кости, мягких тканей и нервно-мышечного аппарата, управляющего движением сустава . Патологическая анатомия. Дезорганизация соединительной ткани при РА касается тканей сустава. Ревматоидный синдовиит характеризуется сочетанием следующих морфологических признаков: гиперплазия ворсин синовиальной оболочки и пролиферация выстилающих клеток (синовицитов), лимфоидная инфильтрация синовиальной ткани; явление васкулита с сужением просвета сосудов, лимфоидной периваскулярной инфильтрацией, фибриноидными изменениями стенок сосудов с последующим их склерозом; деструкция соединительной ткани синовиальной оболочки. Лимфоидная инфильтрация синовиальной оболочки при РА в ряде случаев имеет структуру, напоминающую так называемую ревматоидную гранулему. Особенностью РА является способность плазматических клеток, в том числе находящихся в синовиальной оболочке, синтезировать Ревматоидный фактор. Этот признак может быть выявлен с помощью иммунофлюоресцентногометода. Развитие деформирующего артрита, главной клинической особенности РА, связывается с образованием и разрастанием грануляционной ткани, которая постепенно разрушает хрящ и эпифизы костей с образованием узур (эрозия). Деструкция хряща возникает также вследствие нарушения состава и диффузии синовиальной жидкости, которая в норме обеспечивает питание хряща. Исчезновение хряща и замена его грануляционной тканью ведет к развитию фиброзного, а затем и костного анкилоза. Деформацию суставов обусловливают также изменения периартикулярных тканей (капсулы суставов, сухожилий и мышц). Наряду с поражением суставов при РА практически во всех случаях наблюдаются изменения соединительной ткани и других органов и систем .Этиология, патогенез и патологическая анатомия