Технологическая схема производства таблеток. Изложение технологического процесса. Особенности технологии изготовления таблеток пролонгированного действия

Введение

Заключение

Список литературы

Введение

Технология лекарственных форм - наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки.

Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств. Арсенал лекарственных препаратов, которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются или индивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ.

Лекарственные средства или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние, в котором лекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой.

Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте, влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия.

Ввиду того что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.

Технология лекарственных форм широко использует данные химии, физики, математики и медико-биологических дисциплин (физиология, биохимия и др.). Наиболее тесно технология лекарств связана с дисциплинами фармацевтического профиля: фармакогнозией, фармацевтической химией, а также организацией и экономикой фармации.

Из медико-биологических дисциплин технология лекарств наиболее связана с фармакологией, предметом которой является изучение действия лекарственных средств на человеческий организм.

Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых антибиотиков, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Расширяется производство и ассортимент лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.).

В настоящее время широкое применение как лекарственная форма многих препаратов используются таблетки. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходится на долю таблеток. Все большее распространение получает приготовление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, микстур, растворов, пилюль.

Таблетка - одна из самых распространенных и, на первый взгляд, хорошо известных лекарственных форм, однако ее потенциал далеко не исчерпан. Благодаря достижениям отечественной и зарубежной фармацевтической науки и промышленности появляются новые технологии получения таблеток и создаются их модификации.

1. Таблетки, их характеристика и классификация

Таблетки (лат. tabulettae от tabula - доска; medicamenta compressa, comprimata) - твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием, реже - формованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных компонентов.

Первые сведения о возможности прессования порошков относятся к середине XIX столетия. В нашей стране впервые начал выпускать таблетки в 1895 г. завод врачебных заготовлений в Петербурге, ныне Ленинградское производственное объединение "Октябрь". Первым исследованием, посвященным таблеткам, была диссертация проф. Л.Ф. Ильина (1900).

Таблетки имеют вид плоских, и двояковыпуклых круглых, овальных дисков или иной формы пластинок. Наиболее удобны для изготовления, упаковки и применения таблетки в виде дисков, так как они легко и плотно упаковываются. Штампы и матрицы для их изготовления проще и дешевле. Диаметр таблеток колеблется от 3 до 25мм. Таблетки с большим поперечником считаются брикетами. Высота таблеток должна быть в пределах 30-40% их диаметра.

Иногда таблетки могут иметь цилиндрическую форму. Таблетки диаметром (длиной) более 9мм имеют одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом изменять дозировку лекарственного вещества. Поверхность таблетки должна быть гладкой, однородной; на торцевые поверхности могут быть нанесены опознавательные надписи и условные обозначения (маркировка). Одна таблетка обычно предназначается на один прием.

Таблетки могут быть предназначены для энтерального и парентерального введения, а также для приготовления растворов или суспензий для приема внутрь, аппликаций и инъекций.

Таблетки классифицируют по самым разным признакам.

По способу получения:

прессованные (собственно таблетки);

тритурационные.

По пути введения:

пероральные;

оральные;

вагинальные;

ректальные.

По наличию оболочки:

покрытые оболочкой;

непокрытые оболочкой.

В зависимости от биофармацевтических и фармакокинетических свойств:

с модифицированным высвобождением.

По признаку готовности к применению:

готовые формы;

полуфабрикаты для приготовления раствора или суспензии.

В зависимости от назначения лекарственных препаратов различают следующие группы таблеток.

Oriblettae - таблетки, применяемые перорально. Вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Таблетки принимают внутрь, запивая водой. Иногда их предварительно растворяют в воде. Пероральные таблетки являются основной группой таблеток.

Resoriblettae - таблетки, применяемые сублингвально. Вещества всасываются слизистой оболочкой рта.

Implantablettae - таблетки, применяемые для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.

Injectablettae - таблетки, приготовленные в асептических условиях, используемые для получения инъекционных растворов лекарственных веществ.

Solublettae - таблетки, используемые для приготовления из прессованных веществ растворов разного фармацевтического назначения (полосканий, спринцеваний и Др.).

Таблетки для наружного применения, содержащие ядовитые вещества, обязательно окрашиваются раствором мегиленового синего, а содержащие ртути дихлорид - раствором эозина.

2. Положительные и отрицательные стороны таблеток. Требования к изготовлению таблеток

2.1 Положительные и отрицательные стороны таблеток

Таблетки, как и другие лекарственные формы, имеют положительные и отрицательные стороны. К положительным качествам таблеток и их производства относятся:

1) полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток;

2) точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

3) портативность таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранение и транспортировку лекарств;

4) сохранность (относительно длительная) лекарственных веществ в спрессованном состоянии. Для недостаточно устойчивых веществ возможно нанесение защитных оболочек;

5) маскировка неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность). Достигается наложением оболочек из сахара, какао, шоколада и др.;

6) возможность сочетания лекарственных веществ, несовместимых по их физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;

7) локализация действия лекарственного вещества; достигается путем нанесения оболочек специального состава, растворимых преимущественно в кислой (желудок) или в щелочной (кишечник) среде;

8) пролонгирование действия лекарственных веществ;

9) регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени - создание многослойных таблеток;

10) предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей.

Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых недостатков:

1) при хранении таблетки могут терять распадаемость и цементироваться или, наоборот, разрушаться;

2) с таблетками в организм вводятся вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку), но имеется возможность ограничить их количество;

3) отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек. Недостаток этого устраним: такие таблетки перед приемом размельчают и растворяют в определенном количестве воды;

4) не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.

2.2 Требования, предъявляемые к изготовлению таблеток

К таблеткам предъявляются три основных требования:

1) точность дозирования, под которой понимается правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее состав лекарственных веществ;

2) механическая прочность - таблетки не должны крошиться и должны обладать достаточной прочностью;

3) распадаемость - способность распадаться или растворяться в сроки, установленные для определенных типов таблеток.

Очевидно, что масса, подвергаемая таблетированию, должна обладать совокупностью свойств, обеспечивающих выполнение этих трех требований. Само таблетирование осуществляется с помощью специальных прессов, чаще именуемых таблеточными машинами (см. рис).

Точность дозирования зависит от многих условий, которые должны обеспечить безотказное истечение сыпучего материала и заполнения им матричного гнезда.

1. Дозирование будет точным, если в матричное гнездо в течение всего процесса таблетирования будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зависит от постоянства объема матричного гнезда, от положения нижнего пуансона.

2. Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Необходимая скорость заполнения зависит от формы воронки и угла ската, а также от достаточного скольжения частиц таблетируемой массы. Этого можно добиться добавления к материалу фракционных веществ или гранулированием.

3. Точность дозирования обусловлена также однородностью таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера, то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Это вызывает изменение массы таблеток. Иногда расслаивание можно предупредить установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является гранулирование.

Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Частички, имеющие разную форму при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток. Выравнивание формы частичек достигается тем же гранулированим.

Механическая прочность . Прочность таблеток зависит от природных (физико-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от применяемого давления.

Для образования таблеток необходимым условием является взаимосцепляемость частиц. В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.

На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.

И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

При прессовании большинства препаратов требуется высокое давление, но для каждой таблеточной массы давление прессования должно быть оптимальным, то есть при достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки.

Кроме того, высокое давление может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу машин. Часто обеспечивать сцепляемость частиц может вода, обладающая достаточным дипольным моментом. Но связыванию труднорастворимых и нерастворимых лекарственных препаратов вода может даже препятствовать. В этом случае требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.).

В случае, если природный свойства лекарственного вещества не могут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, прочность достигается гранулированием. При гранулировании в таблетируемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным.

Распадаемость Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин:

1) от количества связывающих веществ. Таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности;

2) от степени прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки;

3) от количества разрыхляющих веществ, способствующих распадаемости таблеток;

4) от свойства веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать.

Важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело. При погружении их в жидкость, последняя проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее.

Таким образом, для изготовления точно дозированных, легко распадающихся и достаточно прочных таблеток необходимо, чтобы:

таблетируемая масса наряду с основными содержала вспомогательные вещества;

гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен обеспечивал максимальную точность дозирования;

давление было бы таким, чтобы скорость распадения оставалась нормальной при достаточной прочности таблеток.

3. Таблетки пролонгированного действия

Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (синонимы - таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) - это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию лекарственных веществ в организме в течение длительного периода времени.

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

возможность уменьшения частоты приёма;

возможность уменьшения курсовой дозы;

возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;

возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

концентрация лекарственных веществ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени;

вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания лекарственных веществ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо. С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц. depot - склад, откладывать. Синонимы - лекарственные формы депонируемые) - это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение.

Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели).

В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений лекарственных веществ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией - например, микрокристаллизация, помещением лекарственных веществ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки - микросферы, микрокапсулы, липосомы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы - раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы - таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; синонимы - ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения.

Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного.

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее лекарственное вещество и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы).

Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено лекарственное вещество и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард, таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним - лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм лекарственное вещество высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.

В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз лекарственного вещества, находящегося в нём, то есть от числа слоёв таблетки. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянную концентрацию лекарственного вещества в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и другие.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением - это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия лекарственного вещества. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.

Номенклатура таблеток пролонгированных включает следующие таблетки:

имплантируемые или депо;

таблетки ретард;

каркасные;

многослойные (репетабс);

многофазные;

таблетки с ионитами;

"просверленные" таблетки;

таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса,

таблетки пролонгированного действия с покрытием;

таблетки, гранулы и драже, действие которых обусловливается матрицей или наполнителем; имплантируемые таблетки с регулируемым высвобождением лекарственного вещества и др.

Таблетки имплантируемые (син. - имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин "пеллеты". Примеры - Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард - это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением лекарственных веществ. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения - отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки "дуплекс", таблетки структурные. К ним относят Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.

Репетабс - это таблетки с многослойным покрытием , обеспечивающие повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени. Популярность многослойных таблеток возрастает по мере совершенствования оборудования и накопления опыта в их приготовлении и применении.

Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ.

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие сетчатую структуру (матрицу), в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем - сахаром, лактозой, полиэтиленоксидом и т.д.).

Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

Скорость высвобождения лекарственного вещества, определяют такие факторы, как природа вспомогательных и растворимость лекарственных веществ, соотношение лекарств и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения. Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы - из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропилЦ, гидроксипропилметилЦ, гидроксиэтилметилЦ, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы - (липидные) - из натуральных восков или из синтетических моно, ди - и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы - из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил и др.

Спейстабс - это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс - это таблетки с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь лекарственного вещества с высокомолекулярными восками. В желудочно-кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.

Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток является покрытие их оболочками , в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

Метакриловая кислота/ Этилацетат

Карбоксиметилцеллюлоза натрия

Диоксид титана.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.

Большой интерес представляют таблетки, пролонгированное действие которых обусловливается матрицей или наполнителем . Пролонгированное высвобождение лекарственного вещества из таких таблеток достигается путем использования техники литья под давлением, при которой лекарственное вещество заключается в матрицу, например, при использовании в качестве матрицы катионо- или анионозависимых пластмасс.

Начальная доза заключается в растворимый в желудочном соке термопласт из эпоксидной смолы, а запаздывающая доза - в нерастворимый в желудочном соке сополимер. В случае же использования инертной, нерастворимой матрицы (например, полиэтиленовой) высвобождение лекарства из нее происходит путем диффузии. Используются биодеградирующие сополимеры: воск, ионообменные смолы; оригинальным матричным препаратом является система, состоящая из компактного материала, не всасываемого организмом, в котором находятся полости, связанные с поверхностью каналами. Диаметр каналов, по крайней мере, в два раза меньше диаметра молекулы полимера, в котором расположено активное вещество.

Таблетки с ионитами - продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300-400 мкм), а также от количества его разветвленных цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуратовой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрина гидрохлорид, атропина сульфат, резерпин и др.) используются катиониты (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов.

Некоторыми зарубежными фирмами в настоящее время разрабатываются так называемые "просверленные" таблетки пролонгированного действия. Такие таблетки формируются с одной или двумя плоскостями на ее поверхности и содержат растворимый в воде ингредиент. "Просверливание" плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела между таблетками и средой. Это в свою очередь обусловливает постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки. Создание таких отверстий и увеличение их по мере растворения таблетки компенсирует уменьшение площади таблетки по мере ее растворения и поддерживает скорость растворения постоянной. На такую таблетку наносится покрытие из вещества, которое не растворяется в воде, но пропускает ее.

По мере продвижения таблеток по ЖКТ всасываемость лекарственного вещества уменьшается, поэтому для достижения постоянной скорости поступления вещества в организм для препаратов, которые подвергаются резорбции на протяжении всего ЖКТ, скорость высвобождения лекарственного вещества необходимо сделать возрастающей. Этого можно достигнуть варьированием глубины и поперечника в "просверленных" таблетках, а также изменением их формы.

Созданы таблетки пролонгированного действия, основанного на принципе гидродинамического баланса, действие которых проявляется в желудке. Эти таблетки гидродинамически сбалансированы так, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют это свойство вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. Например, за рубежом выпускают таблетки, понижающие кислотность желудочного сока. Данные таблетки двухслойные, причем гидродинамически сбалансированы таким образом, что при контакте с желудочным соком второй слой приобретает и сохраняет такую плотность, при которой он плавает в желудочном соке и сохраняется в нем до полного высвобождения из таблетки всех антикислотных соединений.

Одним из основных методов получения матричных носителей для таблеток является прессование. При этом в качестве материалов матриц используются самые различные полимерные материалы, со временем распадающиеся в организме на мономеры, то есть практически полностью разлагающиеся.

Таким образом, в настоящее время у нас в стране и за рубежом разрабатываются и выпускаются различные виды твердых лекарственных форм пролонгированного действия от более простых таблеток, гранул, драже, спансул до более сложных имплантируемых таблеток, таблеток системы "Oros", терапевтических систем с саморегуляцией. При этом необходимо отметить, что развитие лекарственных форм пролонгированного действия связано с широким использованием новых вспомогательных веществ, в том числе полимерных соединений.

4. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия

4.1 Основная схема изготовления таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование.

Основные стадии процесса производства таблеток следующие:

взвешивание, после которого сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия;

гранулирование;

калибрация;

прессование с получением таблеток;

расфасовка в блистеры.

упаковка.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию.

Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной. Часто также смешение проводят в грануляторе.

Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть "влажным" и "сухим". Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

измельчения веществ в тонкий порошок;

овлажнение порошка раствором связывающих веществ;

протирание полученной массы через сито;

высушивание и обработки гранулята.

Измельчение . Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Применяется еще другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор.

Овлажнение . В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: не большое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем: образовавшаяся "лепешка" не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание ( собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40? C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 - 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Но вершиной технического совершенства и самым перспективным служит аппарат, в котором совмещены операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания. Это хорошо известные аппараты СГ-30 и Сг-60, разработанные Ленинградским НПО "Прогресс".

Если операции влажного гранулирования выполняются в раздельных аппаратах, то после сушки гранул следует операция сухого гранулирования. После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки из слипшихся гранул. Поэтому гранулят повторно поступает в протирочную машину. После этого от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции "опудривания" гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества

Сухое гранулирование . В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование (собственно таблетирование ). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование . Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство.

Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, прессуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков - натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация - добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Широкое использование прямого прессования может быть обеспечено повышением сыпучести не гранулированных порошков, качественным смешиванием сухих лекарственных и вспомогательных веществ, уменьшением склонности веществ к расслоению.

Обеспыливание . Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

После производства таблеток следует стадия их упаковки в блистеры на блистерных машинах и расфасовка. На крупных производствах блистерные и картонажные машины (последние включают в себя также фальмашину и маркировщик) совмещены в единый технологический цикл. Производители блистерных машин комплектуют дополнительным оборудованием свои машины и поставляют готовую линию заказчику. На малопроизводительных и пилотных производствах возможно выполнение ряда операций в ручную, в связи с этим в данной работе приведены примеры возможности закупки отдельных элементов оборудования.

4.2 Особенности технологии изготовления таблеток пролонгированного действия

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то их действие проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев.

Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускаю специальные модели РТМ, в частности фирма "В. Фетте" (ФРГ).

Сухое напрессование позволило также разделить несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в ядро, а другое в оболочку. Устойчивость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% раствор ацетилфталлилцеллюлозы.

В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).

Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытие различной толщины, что и обусловливает их пролонгирующий эффект. Такие таблетки могут прессоваться из частиц лекарственного вещества, покрытых оболочкой из полимерных материалов, или же из гранул, покрытие которых отличается не своей толщиной, а временем и степенью разрушения под влиянием различных факторов ЖКТ. В таких случаях используют покрытия из жирных кислот с различной температурой плавления.

Весьма оригинальными являются многослойные таблетки, содержащие в медиальном слое микрокапсулы с лекарственным веществом, а во внешнем слое, защищающем микрокапсулы от повреждения при прессовании - альгинаты, метилкарбоксицеллюлозу, крахмал.

Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ и вспомогательных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества (например, лактоза, натрия хлорид). По истечении определенного времени начинается диффузия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Для производства таблеток и гранул с ионитами используют различные наполнители, которые по мере своего разрушения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве наполнителя для гранул пролонгированного действия предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активный компонент, который покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фармакологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразователь (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.

Данную лекарственную форму получают путём включения (инкорпорирования) лекарственного вещества в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ, либо в матрицу из гидрофильных веществ, которые не образуют гель высокой вязкости. Материалом для "скелета" служат неорганические соединения - сульфат бария, гипс, фосфат кальция, диоксид титана и органические - полиэтилен, поливинилхлорид, мыла алюминиевые. Скелетные таблетки могут быть получены путём простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет.

Покрытие таблеток оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таблеткам красивый внешний вид, увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.

Покрытия, наносимые на таблетки, можно разделить на 3 группы: дражированные, пленочные и прессованные. Покрытия, растворимые в кишечнике, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют ацетилфталилЦ, метафталилЦ, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природные ВМС) Для получения пленки используют указанные вещества в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, толуоле и др. растворителях, ХФИ (г. Санкт-Петербург) разработал технологию покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шеллака и ацетилфталилЦ. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

Часто высвобождение лекарственного вещества из таблеток пролонгируют покрытием их полимерной оболочкой. Для этой цели применяют различные акриловые смолы вместе с нитроцеллюлозой, полисилоксан, винилпирролидон, винилацетат, карбоксиметилцеллюлозу с карбоксиметилкрахмалом, поливинил ацетат и этилцеллюлозу. Используя для покрытия пролонгированных таблеток полимер и пластификатор, можно так подобрать их количество, что из данной лекарственной формы будет осуществляться высвобождение лекарственного вещества с запрограмированной скоростью.

Однако при их использовании необходимо помнить, что при этом возможны проявления биологической несовместимости имплантантов, явления токсичности; при их введении или удалении необходимо хирургическое вмешательство, связанное с болевыми ощущениями. Немаловажны также их значительная стоимость и сложность процесса изготовления. Кроме этого, необходимо применять специальные меры безопасности для исключения утечки лекарственных веществ при введении этих систем.

Часто для пролонгирования лекарственных форм используется процесс микрокапсулирования.

Микрокапсулирование - процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками - неправильной формы.

Возможности микрокапсулирования:

а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.);

б) маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;

в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы);

г) пролонгированное действие. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в одну капсулу, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;

д) совмещение в одном месте несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий);

е) "превращение" жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, то есть в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т.д.

Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Пример - применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме.

Существуют методы микрокапсулирования: физические, физико-химические, химические.

Физические методы. Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода осуществляется в зависимости от того, является ли "ядро" (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод распыления . Для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Размер получаемых микрокапсул 30 - 50 мкм.

Метод диспергирования в несмешивающихся жидкостях применяется д ля микрокапсулирования жидких веществ. Размер получаемых микрокапсул 100 - 150 мкм. Тут может быть использован капельный метод. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат.

Метод "напыления" в псевдоожиженном слое . В аппаратах типа СП-30 и СГ-30. Метод применим для твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха и "напыляют" на них раствор пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя.

Метод кструзии . Под воздействием центробежной силы частицы лекарственных веществ (твердых или жидких), проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу.

В качестве пленкообразователей применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др.)

Физико-химические методы. Основаны на разделении фаз, позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разных размеров и свойств пленок. В физико-химических методах используется явление коацервации.

Коацервация - образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом.

В результате коацервации образуется двухфазная система за счет расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного соединения в растворителе, другая - раствор растворителя в высокомолекулярном веществе.

Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата - коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Снижению растворимости способствует изменение таких параметров системы, как температура, рН, концентрация и др.

Коацервация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой. В ее основе лежит физико-химический механизм слипания, "сгребания в кучу" растворенных молекул и отделения от них воды при помощи водоотнимающих средств. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной, причем образование сложных коацерватов сопровождается взаимодействием между (+) и (-) зарядами молекул.

Способ коацервации заключается в следующем. Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как правило, водный раствор полимера (желатина, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.д.), но иногда может быть и неводный раствор. При создании условий, при которых уменьшается растворимость полимера, происходит выделение из раствора коацерватных капель этого полимера, которые осаждаются вокруг ядер, образуя начальный жидкий слой, так называемую эмбриональную оболочку. Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приемов.

Твердые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды и предотвращают проникновение вещества ядра наружу.

Химические методы. Эти методы основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей (вода - масло). Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют сначала лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15 - 20 мин при t=55 оC и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают для завершения полимеризации в течение 4 часов. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

Аппарат для сушки таблеточных смесей в кипящем слое СП-30

Предназначен для сушки порошкообразных материалов и таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей и пирофорных примесей в фармацевтической, пищевой, химической промышленности.

При сушке многокомпонентных смесей смешивание производится непосредственно в аппарате. В сушилках типа СП возможно проведение опудривания таблеточных смесей перед таблетированием.

Технические характеристики

Принцип действия: Поток воздуха, всасываемый в сушилку вентилятором, подогревается в калориферной установке, проходит через воздушный фильтр и направляется под сетчатое дно резервуара с продуктом. Проходя через отверстия в днище, воздух приводит гранулят во взвешенное состояние. Увлажненный воздух выводится из рабочей зоны сушилки через рукавный фильтр, сухой продукт остается в резервуаре. По окончании сушки продукт в тележке транспортируется на дальнейшую обработку.

Заключение

Согласно прогнозу в начале XXI века следует ожидать значительного прогресса в разработке новых лекарственных препаратов, содержащих новые субстанции, а также с использованием новых систем введения и доставки в организм человека с их программированным распределением.

Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную фармакотерапию с учетом характера заболевания.

Следует также отметить необходимость изучения и использования в фармацевтической технологии последних достижений коллоидной химии и химической технологии, физико-химической механики, коллоидной химии полимеров, новых способов диспергирования, сушки, экстракции, применения нестехиометрических соединений.

Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацией, потребует разработки новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов, использования новых критериев оценки их эффективности, а также изучения возможностей внедрения в практическую фармацию и медицину.

Список литературы

1. http:// protabletki.ru

2. www.gmpua.com

3. www.golkom.ru

4. www.pharm. witec.com.

5. www.rosapteki.ru

6. А.Н. Плановский, П.И. Николаев. Процессы и аппараты

7. Государственная фармакопея СССР. Вып.1,2. МЗ СССР - 11-е изд.,

8. Е.Д. Новиков, О.А. Тютенков и др. Автоматы для изготовления

9. И. Чуешов, Промышленная технология лекарств: учебник. - Харьков, НФАУ, 2002.715 с.

10.Краснюк И.Н. Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм. М.: Издательский центр "Академия", 2004.

11.Л.А. Ивановой-М.: Медицина, 1991, - 544с.: ил.

12.Л.Е. Холодов, Б.П. Яковлев. Клиническая фармакокинетика. - М.:

13.М.Д. Машковский. Лекарственные средства. В 2-х томах. Изд.13.

14.Медицина, 1991. - 304с.: ил.

15.Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов на Дону: Медицина, 2002.

16.Муравьев И.А. Технология лекарств.2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1988.

17.О.И. Белова, В.В. Карчевская, Н.А. Кудаков и др. Технология лекарственных форм в 2-х томах. Учебник для вузов. Т.1.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию. Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание

Составляющие таблеточную смесь лекарственного и вспомогательного вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной.

Гранулирование

Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть «влажным» и «сухим». Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей – растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

измельчения веществ в тонкий порошок;
овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
протирание полученной массы через сито;
высушивание и обработки гранулята.

Измельчение. Эту операцию обычно проводят в шаровых мельницах.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 – 1г) сжимают между большим и указательным пальцем; образовавшаяся «лепешка» не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 – 20 см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) – образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя – со скоростью 17 – 24об/мин, а задняя – 8 – 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин – грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул . Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре 30 – 40 °C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесители. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители – грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5". Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3- 10". После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель – гранулятор.

По сравнению с сушкой в сушильных шкафах, которые являются малопроизводительными и в которых длительность сушки достигает 20 – 24 часа, более перспективной считается сушка гранул в кипящем (псевдоожиженом) слое. Основными ее преимуществами являются: высокая интенсивность процесса; уменьшение удельных энергетических затрат; возможность полной автоматизации процесса.

Поскольку гранулы, полученные после сухой грануляции, имеют шероховатую поверхность, что затрудняет в дальнейшем их высыпание из загрузочной воронки в процессе таблетирования, а кроме этого, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам таблетпресса, что вызывает, помимо нарушения веса, изъяны в таблетках, прибегают к операции «опудривания» гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонко измельченных веществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетмассу вводят скользящие и разрыхляющие вещества.

Сухое гранулирование

В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах – таблеточных прессах , другое название - роторная таблеточная машина (РТМ).

Прессование на таблеточных прессах осуществляется - пресс-инструментом , состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Технологический цикл таблетирования на таблеточных прессах складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 – 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (сыпучестью, пресуемостью, влажностью и др.) Такими характеристиками обладает лишь небольшое число не гранулированных порошков – натрия хлорид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексометилентетрамин, бромкамфара и др. вещества, имеющие изометрическую форм частиц приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций. Они хорошо прессуются.

Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямому прессованию является направленная кристаллизация – добиваются получения таблетируемого вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем особых условий кристаллизации. Этим методом получают ацетилсалициловую кислоту и аскорбиновую кислоту.

Обеспыливание

Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из таблеточного пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели (обеспыливатель таблеток вибрационный и обеспыливатель таблеток шнековый). Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

Фасовка и упаковка

Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки - основной путь предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов для таблеток решается в каждом конкретном случае индивидуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ.

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности.

Для упаковки таблеток в настоящее время используютсятакие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100 - 500 таблеток).

Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинированных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).

Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламинированная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов.

Упаковку осуществляют на специальных автоматах (Автомат упаковки таблеток). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабо пластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2-0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.

Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей.

Основные стадии процесса производства таблеток следующие:

- взвешивание, после которого сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия;
- гранулирование;
- калибрация;
- прессование с получением таблеток;
- расфасовка в блистеры.
- упаковка.

Подготовка исходных материалов к таблетированию сводится к их растворению и развешиванию.

Взвешивание сырья осуществляется в вытяжных шкафах с аспирацией. После взвешивания сырье поступает на просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действие.

Смешивание. Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределения их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и довольно сложной технологической операцией. В связи с тем, что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. На этой стадии используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразной. Часто также смешение проводят в грануляторе.

Гранулирование. Это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, что необходимо для улучшения сыпучести таблетируемой смеси и предотвращения ее расслаивания. Гранулирование может быть "влажным" и "сухим". Первый вид гранулирования связан с использованием жидкостей - растворов вспомогательных веществ; при сухом гранулировании к помощи смачивающих жидкостей или не прибегают, или используют их только на одной определенной стадии подготовки материала к таблетированию.

Влажное гранулирование состоит из следующих операций:

- измельчения веществ в тонкий порошок;
- овлажнение порошка раствором связывающих веществ;
- протирание полученной массы через сито;
- высушивание и обработки гранулята.

Измельчение. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Иногда в одном аппарате совмещаются операции смешивания и гранулирования (высокоскоростные смесители - грануляторы). Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан, и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается. Применяется еще другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смесит ель - гранулятор.

Овлажнение. В качестве связывающих веществ рекомендуют применять воду, спирт, сахарный сироп, раствор желатина и 5% крахмальный клейстер. Необходимое количество связывающих веществ устанавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Для этого, чтобы порошок вообще гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. О достаточности увлажнения судят так: небольшое количество массы (0,5 - 1г) сжимают между большим и указательным пальцем: образовавшаяся "лепешка" не должна прилипать к пальцам (чрезмерное увлажнение) и рассыпаться при падении с высоты 15 - 20см (недостаточное увлажнение). Овлажнение проводят в смесителе с S (сигма) - образными лопастями, которые вращаются с различной скоростью: передняя - со скоростью 17 - 24об/мин, а задняя - 8 - 11об/мин, лопасти могут вращаться в обратную сторону. Для опорожнения смесителя корпус его опрокидывают и массу выталкивают с помощью лопастей.

Протирание (собственно гранулирование). Гранулирование производят путем протирания полученной массы через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 и 50) Применяют пробивные сита из нержавеющей стали, латуни или бронзы. Не допускается употребление тканных проволочных сит во избежание попадания в таблеточную массу обрывков проволоки. Протирание производят с помощью специальных протирочных машин - грануляторов. В вертикальный перфорированный цилиндр насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей.

Высушивание и обработка гранул. Полученные ранулы рассыпают тонким слоем на поддонах и подсушивают иногда на воздухе при комнатной температуре, но чаще при температуре30 - 40? C в сушильных шкафах или сушильных помещениях. Остаточная влажность в гранулах не должна превышать 2%.

Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, прибегают к сухому гранулированию. Для этого из порошка прессуют брикеты, которые затем размалывают, получая крупку. После отсеивания от пыли крупку таблетируют. В настоящее время под сухим гранулированием понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют - вторичное уплотнение. При первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества (МЦ, КМЦ, ПЭО), обеспечивающих под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Доказано пригодность для сухого гранулирования ПЭО в сочетании с крахмалом и тальком. При использовании одного ПЭО масса прилипает к пуансонам.

Прессование (собственно таблетирование). Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.

Прямое прессование. Это процесс прессования не гранулированных порошков. Прямое прессование позволяет исключить 3 - 4 технологические операции и, таким образом имеет преимущество перед таблетированием с предварительным гранулированием порошков. Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство.

Обеспыливание. Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспыливатели. Таблетки проходят через вращающийся перфорированный барабан и очищаются от пыли, которая отсасывается пылесосом.

После производства таблеток следует стадия их упаковки в блистеры на блистерных машинах и расфасовка. На крупных производствах блистерные и картонажные машины (последние включают в себя также фальмашину и маркировщик) совмещены в единый технологический цикл. Производители блистерных машин комплектуют дополнительным оборудованием свои машины и поставляют готовую линию заказчику. На малопроизводительных и пилотных производствах возможно выполнение ряда операций в ручную, в связи с этим в данной работе приведены примеры возможности закупки отдельных элементов оборудования.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Т ехнология изготовления таблеток

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток (схема 1):

· с применением влажного гранулирования

· с применением сухого гранулирования

· прямое прессование

таблетка изготовление гранулирование

Подготовка лекарственных и вспомогательных веществ

Фармацевтическая промышленность получает лекарственные и вспомогательные вещества, как правило, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТ, в измельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в регламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.

Для предварительного измельчения до средних размеров крупнокристаллических материалов (натрия хлорид, сахар и др.) применяют молотковые мельницы, до мелкого и тонкого -- дисмембраторы и шаровые мельницы. Сверхтонкое измельчение исходных материалов, например, для повышения эффективности скользящих веществ или для достижения однородности смешивания лекарственных веществ с малой дозировкой, получают на газоструйной мельнице.

При измельчении твердых материалов на указанных машинах практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фракции позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие вещества обычно просеивают на машинах с вибрационным принципом действия.

Смешивание компонентов, входящих в состав таблеток

Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для равномерного распределении их в общей массе. Получение однородной по составу таблеточной смеси является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, в связи с тем что порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.

Сухая и влажная грануляция. Применяемое оборудование . Определение и цели грануляции

Процесс грануляции (гранулирования) является важным, иногда неотъемлемым процессом в производстве твердых лекарственных форм. На современном фармацевтическом рынке в России и за рубежом в настоящее время представлено большое количество применяемого для проведения этого процесса оборудования, которое постоянно совершенствуется и модернизируется, отвечая последним требованиям фармацевтической индустрии.

Грануляция (гранулирование) - направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в частицы (гранулы) определенной величины.

Цели грануляции заключаются в следующем:

· предотвращение расслоения многокомпонентных таблетируемых масс;

· улучшение сыпучести порошков и их смесей;

· обеспечение равномерной скорости поступления порошка в матрицу таблеточной машины;

· обеспечение большей точности дозирования;

· обеспечение равномерного распределения активного компонента, а следовательно, большей гарантии лечебных свойств каждой таблетки.

Расслоение таблетируемой массы обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и разницы в значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточных машин и их воронок. Расслоение таблеточной массы - опасный и недопустимый процесс, вызывающий почти полное выделение компонента с наибольшей удельной поверхностью из смеси и нарушение его дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц разных размеров и удельной плотности. Образующийся гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную плотность. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблетируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, уменьшения трения между частицами при движении.

Виды грануляции

В настоящее время существует два способа грануляции:

· сухая грануляция, или грануляция размолом;

· влажная грануляция.

Сухая грануляция

Сухая грануляция - это способ, при котором порошкообразный материал (смесь лекарственных и вспомогательных веществ) подвергается уплотнению с получением гранулята. Сухая грануляция применяется в тех случаях, когда влажная грануляция влияет на стабильность и/или физико-химические характеристики лекарственного вещества, а также когда лекарственное и вспомогательное вещества после проведения процесса влажной грануляции плохо сжимаются.

Если лекарственные вещества подвергаются во время сушки физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) или вступают в химические реакции, их брикетируют, т. е. из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25 на 25 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают при помощи мельниц, фракционируют с применением сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра.

Следует отметить, что при изготовлении таблеток сухая грануляция используется реже, чем влажная грануляция или прямое прессование.

Основные стадии процесса сухой грануляции:

1. смешивание порошков;

2. компактирование;

3. измельчение;

4. просеивание;

5. опудривание;

6. смешивание.

Некоторые стадии могут отсутствовать.

Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда ЛВ обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц связующими веществами.

Наиболее известным методом сухой грануляции является метод компактирования, при котором происходит компактирование сухого порошка, придание ему формы гранул под некоторым давлением (рис. 4).

В настоящее время, применяя способ сухой грануляции, в состав таблетируемой массы вводят сухие связующие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных. Сцепление частиц друг с другом происходит под влиянием сил различной природы. На первом этапе действуют силы молекулярные, электростатические, магнитные. Затем происходит формирование связей между частицами, после чего начинают действовать капиллярные силы. На втором этапе происходит процесс агломерации за счет образования твердых мостиков в результате спекания частиц, частичного плавления или кристаллизации растворимых веществ. Далее происходит образование твердых мостиков между частицами за счет химической реакции, процесса затвердевания связующих веществ ил кристаллизации нерастворимых веществ.

Оборудование для сухой грануляции

Процесс сухой грануляции осуществляется на специальном оборудовании.

Комбинированная установка совмещает процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул (рис 5).

1 - емкость; 2 - вибросито; 3 - гранулятор; 4 - измельчитель; 5 - регулирующее устройство; 6 - валковый пресс; 7 - шнек; 8 - смеситель; 9 - трубопровод для подачи исходных веществ в смеситель; 10 - сетка гранулятора; 11 - питатель.

Принцип работы пресс - гранулятора (рис.6) заключается в следующем: вращаясь в разные стороны, валки 1 и 2 захватывают порошкообразную смесь и продавливают ее через отверстия в стенке полых валков. Внутри полых валков нож 4 срезает полученные гранулы.

1, 2 - прессующие валки;

3 - вертикальный шнек;

Влажная грануляция

Влажной грануляции подвергают порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В особых случаях в массу добавляют связующие растворы, улучшающие сцепление между частицами. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен - гранул, обладающих хорошей сыпучестью.

Влажная грануляция включает последовательные стадии:

· измельчение веществ в тонкий порошок и смешивание сухого лекарственного вещества со вспомогательными веществами;

· перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями;

· грануляция;

· сушка влажных гранул;

· опудривание сухих гранул.

Измельчение и смешивание проводят в мельницах и смесителях различных конструкций, представленных ранее. Полученный порошок просеивают через сита. Для того чтобы порошок гранулировался, он должен быть увлажнен до определенной степени. Для этого проводят перемешивание порошков с гранулирующими жидкостями. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Если увлажнителя мало, то гранулы после сушки будут рассыпаться, если много - массы будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся на отдельные комочки при сдавливании.

Связующие вещества необходимы для того, чтобы связать частицы порошка и предотвратить нарушение поверхности готовых таблеток, т. е. повысить прочность таблеток и устойчивость к разрушениям.

Схема механизма влажной грануляции показана на рисунке 4.32. Связующая (гранулирующая) жидкость попадает на твердые частицы порошка, смачивая его и образуя жидкие «мостики». При обезвоживании смеси активного и вспомогательных веществ с гранулирующей жидкостью связующие жидкие «мостики» постепенно превращаются в твердые «мостики» и в результате образуются агломераты (конечные гранулы, имеющие структуру «снежного кома»).

Соединение частиц происходит за счет молекулярных, электростатических и капиллярных сил. Образование «мостиков» может происходить за счет химической реакции.

Влажная грануляция остается наиболее широко используемым методом изготовления смесей для производства таблеток. Имеется не мене четырех различных вариантов метода:

1. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием раствора связующего.

2. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ со связующим и чистым растворителем.

3. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ и части связующего с использованием раствора оставшейся части связующего.

4. Грануляция смеси лекарственного и вспомогательных веществ с использованием части раствора связующего с последующем добавлением оставшейся части сухого связующего в готовый гранулированный материал.

Имеется целый ряд факторов, которые определяют, какой именно из методов следует использовать. Для многих рецептур при использовании метода 1 получаются таблетки с более быстрым временем распада и более быстрым высвобождением лекарственного вещества, чем при использовании метода 2. Во многих случаях метод 1 приводит к получению немного более твердых таблеток, чем метод 2. Метод 3 применяется тогда, когда нельзя использовать метод 1 (например, когда таблетируемая смесь не может впитать необходимое количество жидкости). В случае возникновения трудностей, связанных со временем распада, рекомендуется использовать метод 4.

Связующие вещества для влажной грануляции

К гранулирующей жидкости предъявляют некоторые требования, одно из них заключается в том, что гранулирующая жидкость не должна растворять активное вещество. В качестве гранулирующей жидкости может использоваться вода, водный раствор этанола, ацетон и метиленхлорид. В качестве связующих агентов для влажной грануляции в современном фармацевтическом производстве используют широкий спектр веществ, например, крахмал (5-15% г/г), производные крахмала, производные целлюлозы, которые улучшают пластичность гранул, а также желатин (1-3% г/г) и ПВП (3-10% г/г).

Наиболее распространенным и эффективным связующим веществом при влажной грануляции в современной фармацевтической промышленности является такой синтетический полимер, как Коллидон (ПВП), различные марки которого (Коллидон 25, 30 и 90 F) широко представлены на рынке. Гранулы, полученные с ПВП - твердые, легко сыпучие, формируют более твердые таблетки с низкой хрупкостью. Полимер ПВП улучшает растворимость активного вещества путем образования комплексов. Кроме того, ПВП действует как ингибитор кристаллизации.

Кроме Коллидона существует большое количество веществ, применяемых в фармацевтической промышленности в качестве связующих. Рассмотрим два из них.

Пласдон Повидон - это серия синтетических водорастворимых гомополимеров N - винил - 2 пирролидона. Полимеры Пласдон обладают отличной способностью к склеиванию, хорошими пленкообразующими свойствами, поверхностно-активными свойствами и высокой растворимостью в воде и многих растворителях, используемых в фармацевтических целях. Благодаря данной комбинации свойств эти полимеры широко используются в ряде лекарственных препаратов. Полимеры Пласдон давно применяются в качестве связующих агентов при влажной грануляции.

Plasdone S - 630 Copovidone - это синтетический 60:40 линейный полимер N - винил - 2 пирролидона и винилацетата. Обладая уникальными свойствами Plasdone S - 630 хорошо подходит в качестве связующего агента для таблеток при применении прямого прессования и сухой грануляции, а также в качестве связующего агента для влажной грануляции.

Оборудование для проведения процесса влажной грануляции

Гранулят получается в процессе грануляции влажной массы на специальных машинах - грануляторах. Принцип работы грануляторов состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валками или другими приспособлениями через перфорированный цилиндр или сетку.

Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор и промывать лопасти барабана.

Гранулятор (рис.7) содержит рабочую камеру 1, в которой через загрузочную воронку подается влажный материал, подлежащий гранулированию. В камере на двух параллельных валах 2 установлены шнеки 3. Шнеки перемещают и протирают материал через перфорированную пластину, образующую дно рабочей камеры.

Рис. 7

На рис.8 показан гранулятор, принцип работы которого заключается в следующем: в бункер 1 насыпают гранулируемый материал, который продавливается через гранулирующую сетку 4 с помощью вращающихся в противоположные стороны шнеков 2. Полученный гранулят попадает в направляющий бункер 3, затем в передвижную емкость 5.

1 - бункер; 2 - шнеки; 3 - направляющий бункер; 4 - гранулирующая сетка; 5 - передвижная емкость.

В роторно - передаточном грануляторе гранулы образуются за счет прессования продукта в пространстве между «пальцами» валков, которые вращаются навстречу друг другу. Длина продукта контролируется благодаря конструкции валков (рис.9).

Преимущества данного гранулятора состоят в высокой скорости продавливания и в контролируемой длине продукта. Недостаток - низкая производительность.

Смесители - грануляторы. Обычно операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси различными гранулирующими растворами совмещают и проводят в одном смесителе. Смешивание обеспечивается за счет энергичного принудительного кругового перемешивания частиц и сталкивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3 - 5 мин. Затем к предварительно смешиваемому порошку в смеситель подается гранулирующая жидкость, и смесь перемешивается еще 3 - 10 мин. После завершения процесса гранулирования открывают разгрузочный клапан и при медленном вращении скребка готовый продукт высыпается.

Другая конструкция аппарата для совмещения операций смешивания и гранулирования - центробежный смеситель - гранулятор (рис. 4.40).

1 - корпус; 2 - ротор; 3 - усеченный конус; 4 - патрубок для ввода жидкости; 5 - патрубок для ввода сыпучего компонента; 6 - накопитель готового продукта; 7 - сетка; 8 - защитный экран; 9 - патрубки для ввода воздуха (газа).

Гранулирующая жидкость поступает по патрубку 4 и растекается по поверхности ротора 2. Сыпучий компонент по патрубку 5 попадает на слой жидкого компонента и под действием центробежных сил внедряется в него. Готовая смесь, дойдя до конуса 3, под действием центробежных сил протекает через отверстия, диспергируется и захватывается потоком воздуха, поступающего по патрубкам 9 снизу вверх. Полученные гранулы оседают в конической части гранулятора, а воздух через сетку 7 удаляется из аппарата. Размер гранул зависит от режима работы ротора, напора воздуха и геометрии перфорации конуса. Недостатки заключаются в сложности конструкции вала и трудной очитске гранулятора.

Вертикальные грануляторы фирмы Glatt. При малых размерах партий (до 800 л) и/или частой смене продуктов высушивание и охлаждение гранулятов можно производить также в вертикальном грануляторе. При влажном гранулировании порошок загружается в гранулятор, затем увлажняется или опыляется расплавом. Возникающие при работе Z - образных лопастей ротора силы, направленные по касательной, обеспечивают интенсивное перемешивание порошка и быстрое образование гранул с высокой плотностью при добавке растворов связующих веществ. Измельчитель на боковой стенке емкости предотвращает образование крупных агломератов. Схема вертикального гранулятора и его составные части показаны на рис. 4.41.

В данном аппарате происходит совмещение процессов смешивания и влажного гранулирования. Идет многократное перетирание и смешивание за счет центробежных сил, созданных вращающимся внизу Z - образным ротором. В результате получаются равномерные мелкодисперсные гранулы. Гранулят на выходе из вертикальных грануляторов отличается компактной структурой с хорошей сыпучестью, поскольку в ходе процесса происходит механическое уплотнение продукта.

Большие преимущества вертикального гранулятора заключаются в бережном высушивании продукта в вакууме до 10 мбар и сравнительно малом технологическом пространстве, которое быстро и легко очищается. Дополниткльная подача воздуха через форсунки у лопастей ротора существенно ускоряет сушку частиц.

На рис. 4.42 представлены вертикальные грануляторы фирмы Glatt, которые легко интегрируются в технологическую цепочку с вертикальным или горизонтальным расположением элементов. Загрузка вертикального гранулятора может производиться при помощи контейнеров с подъемно-транспортными приспособлениями, а также загрузочных устройств или пневматическим способом при помощи вакуумных систем подачи продукта. Выгрузка гранул из рабочей камеры производится либо самотеком, либо с помощью вакуумной системы в установку с псевдоожиженным слоем или в контейнер.

Рис. 4.42 Вертикальные грануляторы фирмы Glatt

Смесители - грануляторы с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin. Для проведения процесса смешивания в данном аппарате (рис. 4.43) имеется инновационное перемешивающее устройство, с помощью которого достигается абсолютно новый характер перемешивания. Недостаток большинства обычных перемешивающих механизмов заключается в их геометрии, что приводит к плохому перемешиванию продукта при низких скоростях. Кроме того, в камере имеется много частей, где продукт может налипать на стенках и таким образом выпадать из процесса грануляции и последующей сушки. Данная же инновационная конструкция даже при низкой скорости вращения лопастей обеспечивает отличное, тщательное перемешивание продукта. В то же время в рабочей камере исключены налипания на стенки и образование мертвых зон благодаря центральному конусу - устройству, обеспечивающему подачу газа для барботажа.

Рис. 4.43 Смеситель-гранулятор с высоким усилием сдвига фирмы OYSTAR Huttlin

Что касается процесса грануляции, то на данном оборудовании производится гранулят высочайшего класса благодаря качественному и регулируемому перемешиванию продукта и однородному распылению жидкости. Размер частиц гранул можно изменять и регулировать путем оптимизации параметров процесса в зависимости от типа продукта и выбранного связующего вещества.

Получение экструдата

Экструдат (рис. 4.45) получается в результате продавливания на специальных приборах - экструдерах. После экструзии (продавливания) происходит или резка, или сферизация микрогранул с последующей сушкой. Для проведения процесса экструзии применяются шнековые (5-15 атм.) и радиально-продавливающие экструдеры.

В шнековом экструдере шнек вращается в барабане и материал продавливается через отверстия в пластине в концевой части барабана (рис. 4.46, а).

В радиально - продавливающем экструдере экструдат продавливается радиально и выходит через отверстия (рис. 4.46,б).

Преимущества представленных экструдеров следующие:

· обеспечение хорошего перемешивания;

· высокая производительность;

· вожможность использования выделяющегося тепла;

· легкая очистка и заменяемость внутренних деталей.

Недостаток заключается в образовании застойных зон.

Ротационно-цилиндрический экструдер состоит из двух цилиндров: первый - вращающийся с отверстиями - гранулирующий, второй - твердый пустой цилиндр, вращающийся навстречу первому (рис. 4.47). При продавливании за счет вращения двух цилиндров создается высокое давление, в результате чего получается продукт высокой плотности и определенной длины.

Преимущества роторно-цилиндрического экструдера состоят в создании высокого давления при продавливании, создании высокой плотности, определенной длины продукта и в отсутствии застойных зон.

Недостаток заключается в трудностях, возникающих при очистке оборудования.

Пресс - экструдер применяется при небольшой производительности. Своей конструкцией напоминает таблеточную машину (рис. 4.48).

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.

курсовая работа , добавлен 29.03.2010

Общая характеристика таблеток, их содержание. Сущность пленочного и оболочного покрытия таблеток, необходимость проведения контроля качества. Знакомство с основными методами совершенствования биофармацевтических свойств таблеток, анализ проблем.

курсовая работа , добавлен 11.06.2014

Технология изготовления таблеток: прямое прессование и гранулирование. Оценка их внешнего вида. История открытия препарата парацетамол. Механизм его действия, фармакологические свойства, способ применения и дозы. Химическая схема его производства.

курсовая работа , добавлен 17.03.2015

Общая характеристика таблеток левомицетина; их свойства, способ получения, применение и формы выпуска. Изучение процесса валидационной оценки методик анализа данного антибиотика по показателям специфичность, линейность, прецизионность и правильность.

курсовая работа , добавлен 25.11.2013

Основные задач фармакологии. Характеристика методов осуществления химико-фармацевтической промышленности. Изучение особенностей отделения жидкости из твердых веществ и прессования сыпучих материалов с применением влажного или сухого гранулирования.

реферат , добавлен 27.01.2010

Таблетки - твердая дозированная лекарственная форма, их классификация. Соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации как условие промышленного производства таблеток. Основные показатели качества таблеток.

презентация , добавлен 29.01.2017

Изучение химического состава кермека Гмелина. Качественная и количественная оценка основных групп биологически активных веществ, содержащихся в полученной субстанции, их характеристика. Технология производства таблеток на основе надземной части растения.

дипломная работа , добавлен 15.02.2014

Основные требования к упаковке и потребительской таре для лекарств и медицинских изделий. Материалы для их производства. Технология фасовки таблеток в блистеры и формирования картонных пачек. Инновационные достижения в области фармацевтической упаковки.

реферат , добавлен 27.05.2014

Особенности технологического производства таблеток. Критерии качества готового продукта. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ, используемых в России и за рубежом, их влияние на готовый препарат. Корригенты в лекарственных препаратах.

курсовая работа , добавлен 16.12.2015

Общие требования к лекарственной форме. Вещество клофелина гидрохлорид. Характеристика и свойства порошкообразных фармацевтических субстанций. Механизм действия, фармакотерапевтическая группа и применение таблеток клофелина. Роль вспомогательных веществ.

Материал для получения таблеток методом прямого прессования должен обладать хорошей прессуемостью, сыпучестью, оптимальной влажностью, иметь приблизительно одинаковый гранулометрический состав и изометричекую форму частиц.

Технологическая схема:

1)Отвешивание –отмеривание исходного материала.

2)Измельчение.

Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, стремятся к наиболее тонкому помолу ЛВ. Для этого используют мельницы для сверхтонкого измельчения, например, струйные мельницы – измельчение материала происходит в струе энергоносителя (воздух, инертный газ), подаваемого в мельницу со скоростью, достигающей нескольких сотен м/с.

3) Смешивание. Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из ЛВ, наполнителей и вспомогательных веществ => необходимо смешивание для достижения однородности. Высокая однородность смеси достигается в смесителях центробежного действия.

4)Прессование.

На роторной таблеточной машине (РТМ). Во избежание расслоений и трещин таблеток, необходимо подобрать оптимальное давление прессования. Установлено, что форма пуансонов влияет на равномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки: плоские без фасок пуансоны способствуют получ-ю самых прочн табл.

Для прямого прессования рекомендована РТМ-3028, имеющее устройство вакуумной подачи порошков в матрицу. В момент загрузки материала через отверстие, соединенное с вакуумной линией, из полости матрицы отсасывается воздух. При этом порошок поступает в матрицу под действием вакуума, что обеспечивает высокую скорость и повышает точность дозирования. Однако есть недостатки – вакуумная конструкция быстро засоряется порошком.

Аппаратурная схема производства таблеток

ТС-1 Подготовительная

Сита с размером отверстий 0,2-0,5 им

ТС-2 Смешение

Смеситель червячно-лопастного типа

ТС-3 Таблетирование

ТС-4 Контроль качества таблеток

Микрометр

Весы аналитические

Прибор «Эрвека», для опр. прочности на сжатие

Фриабилятор для опр.прочности на истирание

Прибор "качающаяся корзинка"

Прибор "вращающаяся корзинка"

Спектрофотометр

ТС-5 Упаковка и маркировка

Автомат для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку

А) Крахмал – наполнитель (нужен, т.к. мало ЛВ – менее 0,05 г); разрыхлитель, улучшающий смачиваемость таблетки и способствующий образованию в ней гидрофильных пор, т.е. уменьшает время распадаемости; крахмальный клейстер – связывающее вещество.

увлажнение: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающее вещество вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора.

Желатин – связывающее вещество, для прочности гранул и таблеток

Стеариновая кислота – скользяще вещество (смазывающее и препятствующее прилипанию) – способствует облегчённому выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях; противоприлипающее предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Тальк – скользящее вещество (так же как и стеариновая кислота + обеспечивает скольжение – это его основной эффект) – равномернео истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки ЛВ. Следствие – бесперебойная работа таблеточной машины и высокое качество таблеток.

Аэросил, тальк и стеаринвоая кислота – они снимают электростатический заряд с частичек гранулята, что улучшает их сыпучесть.

Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества - чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО) . Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки. Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.

При прямом прессовании показано применение модифицированных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимодействие с лекарственными веществами, значительно влияя на их высвобождение и биологическую активность.

Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также циклодекстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.

Прямое прессование в современных условиях- это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прессования является необходимость обеспечения однородности содержания активного компонента. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.

Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещины. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за перенос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой деформации стенок матрицы таблетка испытывает значительные напряжения сжатия, которые приводят к трещинам в ее ослабленных сечениях за счет неравномерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиальном направлении.

Оказывает влияние и трение о боковую поверхность матрицы во время выталкивания таблетки. Причем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таблетки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет возможности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессования по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее прочные таблетки со сколами и расслоениями наблюдались при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.