Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии и фармацевтической технологии

Курсовая работа

Анализ номенклатуры пролонгированных лекарственных форм

по фармацевтической технологии готовых лекарственных средств

Исполнитель: студент 5 курса 502 группы

_____________Мирошникова Е.Ю.

Руководитель: ассистент кафедры ФХиФТ

_____________ Провоторова С.И.

Оценка:__________________ ________________

Введение

В настоящее время большую актуальность приобретает вопрос создания пролонгированных лекарственных форм, способных обеспечить длительное действие лекарственного средства с одновременным снижением его суточной дозы. Препараты этого типа обеспечивают поддержание в крови постоянной концентрации действующего вещества без пиковых колебаний.
Пролонгированные лекарственные формы позволяют снизить кратность назначения лекарства, а, следовательно, уменьшить частоту развития и выраженность возможных нежелательных реакций лекарственных средств. Сокращение кратности приемов лекарственных препаратов создает определенные удобства как для медицинского персонала в клиниках, так и для тех пациентов, которые осуществляют лечение амбулаторно, значительно повышая их комплаентность, которая очень важна, особенно при использовании лекарственных препаратов для лечения хронических заболеваний.
Целью данной работы является исследование номенклатуры пролонгированных лекарственных форм.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: дать общую характеристику пролонгированным лекарственным формам, определить требования, предъявляемые к ним, рассмотреть классификацию пролонгированных лекарственных средств и проанализировать их по критериям: лекарственная форма, страна-производитель, фирма-производитель, фармако-терапевтическая группа.

Общая характеристика пролонгированных лекарственных форм

Требования, предъявляемые к пролонгированным ЛФ

К пролонгированным лекарственным формам предъявляется ряд требований:

Классификация пролонгированных лекарственных форм

По пути введения:
ЛФ депо
Инъекционные
Имплантационные

ЛФ ретард
Резервуарные
Матричные

По особенностям фармакокинетики:
ЛФ с периодическим высвобождением
ЛФ с непрерывным высвобождением
ЛФ с отсроченным высвобождением

По характеру модификации продолжительности действия:
ЛФ рапид
ЛФ с продленным действием
ЛФ с повторным действием
ЛФ с поддерживающим действием
ЛФ иммобилизованные
Ферменты иммобилизованные
Системы твердые дисперсные
Системы терапевтические
Гастроинтестинальные (ГИТС)
Глазные
Внутриматочные
Накожные (трансдермальные)

3.1. Лекарственные формы депо

Инъекционные ЛФ депо - суспензия, раствор или суспензия масляная, суспензия микрокристаллическая или микронизированная масляная, суспензия инсулинов, микрокапсулы, микросферы ;

Имплантационные ЛФ депо (син. имплантаблеты, таблетки для имплантации; лат. implanttabulettae) - стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных ЛВ для введения под кожу. Имеют форму очень маленького диска или цилиндра. Изготавливаются без наполнителей. Распространенная форма для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе для имплантационных таблеток используется также термин "пеллеты" Примером имплантациаонных лекарственных форм являются такие препараты как Дисульфирам, Долтард, Эспераль .

3.2. Лекарственные формы ретард

ЛФ ретард, или ретардированные, или ретардеты (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный) - энтеральные пролонгированные ЛФ, обеспечивающие создание в организме запаса ЛВ и его последующее медленное высвобождение.
Применяются преимущественно перорально, реже - ректально. Термином «ретард» ранее обозначали также прологированные инъекционные формы, в частности, гепарина.
ЛФ ретард может иметь вид гранул, драже, таблеток или капсул с кишечнорастворимым покрытием, капсул ретард и ретард форте, раствора ретард или рапид ретард, суспензии ретард, таблеток двуслойных, многослойных и каркасных, с покрытием многофазным или пленочным, таблеток ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте, ультраретард и др..

Для получения ЛФ ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся: покрытие оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основные химические методы - адсорбция на ионитах и образование комплексов.
В зависимости от технологии получения ЛФ ретард делятся на резервуарные и матричные.
ЛФ ретард резервуарного типа представляют собой ядро с ЛВ, покрытое полимерной (мембранной) оболочкой, которая определяет скорость высвобождения. Резервуарами могут служить единичные лекарственные формы (таблетки, капсулы) или множество микроформ, образующих конечную форму (микропеллеты, микрокапсулы и др.) .
Известны три типа оральных осмотических систем: мини-осмотический, элементарный осмотический и двухтактный осмотический насосы.
Мини-осмотический насос представляет собой резервуар с ЛB и внешней, регулирующей скорость мембраной с отверстием. Время высвобождения ЛВ - от 4 до 30 ч. Основное назначение данной системы - проведение клинических испытаний препаратов. Система выпускается пустой и заполняется исследователем нужным составом. Обеспечивается высвобождение более 90% ЛВ с постоянной скоростью. В мини - осмотический насос можно вводить водорастворимые и водонерастворимые препараты.
Элементарный осмотический насос представляет собой резервуар, заполненный ЛB и шипучим материалом, с внешней полупроницаемой мембраной и одним или несколькими отверстиями. Система наиболее пригодна для ЛВ с умеренной растворимостью в воде. Обычно из элементарного осмотического насоса с постоянной скоростью высвобождается 60-80% ЛВ.
Двухтактный осмотический насос представляет собой резервуар, заполненный ЛВ и осмотическим разбавителем (выталкивающим веществом), с внешней полупроницаемой мембраной с отверстием. Система применима для нерастворимых и хорошо растворимых в воде веществ. В нее можно вводить микронизированные ЛВ с целью сокращения времени их растворения. Двухтактный осмотический насос обеспечивает высвобождение с постоянной скоростью более 80% ЛВ.
Осмотические системы различаются по форме, характеристикам наружных мембран и расположению отверстий для высвобождения ЛВ. Показано, что системы с диаметром более 2 мм можно применять для увеличения времени нахождения препарата в желудке. Обычно осмотические системы разрабатывают с целью достижения постоянной скорости высвобождения ЛB независимо от рН и подвижности желудочно-кишечного тракта, хотя могут использоваться и системы, обеспечивающие создание нагрузочной дозы .
К ЛФ этого типа относятся таблетки каркасные (син. дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) - таблетки с непрерывным, равномерно продленным высвобождением и поддерживающим действием ЛВ. Не распадаются в желудочно- кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания. Могут быть многослойными. Перспективной является технология получения каркасных таблеток с использованием твердых дисперсных систем (Кинидин дурулес) .
Методы изготовления таблеток матричных, ретард, многослойных, многофазных могут быть разными: прямое прессование, сухое гранулирование (брикетирование), влажная грануляция, гранулирование в псевдоожиженном слое, гранулирование расплава, экструзия расплава, прессование расплава и экструзия порошка . Получают путем включения (инкорпорирования) ЛВ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ либо в матрицу из веществ гидрофильных, но образующих гель высокой вязкости .

3.2.1. Вспомогательные вещества для получения матриц

3.3. Лекарственные формы с периодическим (многократным, прерывистым) высвобождением

3.4. Лекарственные формы с непрерывным (длительным) высвобождением

Лекарственные формы с непрерывным (длительным) высвобождением - пролонгированные ЛФ, из которых начальная доза ЛВ высвобождается после введения в организм, а остальное его количество (поддерживающие дозы) - постепенно, с одинаковой скоростью, соответствующей скорости выведения. Такие ЛФ более эффективны, чем ЛФ с периодическим высвобождением, так как обеспечивают постоянство терапевтической концентрации ЛВ без выраженных экстремумов и высокой токсической нагрузки на организм. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. . Так, например, таблетки двухфазные (рапид ретард) Adalat CL фирмы «Байер» содержат смесь микрогранул с быстрым и пролонгированным высвобождением нифедипина, что обеспечивает двухфазное высвобождение - быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ. При этом терапевтическая концентрация нифедипина поддерживается в течение 8-10 ч. .

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением

Рапид

Лекарственные формы с продленным действием

Лекарственные формы с повторным действием

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия лекарственного вещества путем замедления его высвобождения.

Требования к пролонгированным ЛФ:

1 - концентрация лекарственного вещества по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным изменениям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2 - вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться, не оказывая неблагоприятные воздействия на него;

3 - способы продления действия должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Проблема пролонгирования оральных препаратов является более сложной, по сравнению с инъекционными, так как процесс всасывания ЛВ через клеточные мембраны ЖКТ отличается своеобразием и имеет свои закономерности.

По механизму действия пролонгированные ЛП для перорального применения подразделяют на две подгруппы:

1.Препараты повторного действия с периодическим высвобождением ЛВ (таблетки меркензим, вобе-мугос Е, юниэндзайм) эти препараты высвобождают ЛВ через два или несколько определенных промежутков времени;

2.Препараты поддерживающего действия с постоянным равномерным высвобождением ЛВ (двухслойные таблетки Напроксена, таблетки-ретард Нитронг,Сустак;буккальные-Тринитролонг) ЛП поддерживающего действия обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ без выраженным экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями ЛВ. Одна доза Лв отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным, дражированным. В зависимости от состава оболочки ЛВ могут высвобождаться в требуемом отделе ЖКТ, наблюдается локализация их действия.

Ассортимент таблеток с покрытием довольно широк. Препараты повторного действия дают сначала высокую концентрацию ЛВ в организме,которая быстро падает после этого следует высвобождение другого ЛВ и наблюдается его высокая концентрация. Следовательно, ЛП повторного действия, кроме удобства приема для больного, не имеют терапевтических преимуществ перед регулярным приемом разовых доз. В качестве примера рассмотрим механизм высвобождения ЛВ из таблеток повторного действия, содержащих ферменты растительного и животного происхождения и покрытых оболочками (Меркензим, вобе-мугос Е).

Меркензим содержит бромелайн 750 МЕ, панкреатин 400 мг, бычью желчь 30 мг, комбинированный препарат, содержащий ферменты растительно и животного происхождения. Применяют при нарушениях пищеварения различногогенеза, панкреатитах. Наружная оболочка содержит бромелайн, получаемый из плодов ананаса.

Фермент меркензим расщепляет белки при РН 3-8 , как в желудке, так и вкишечнике. Панкреатин и бычья желчь, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, высвобождаются в тонком кишечнике. Панкреатин переваривает белки, углеводы, жиры. Желчь расщепляет животные жиры и растительные масла. В присутствии желчи возрастает переваривающая способности липазы поджелудочного сока.

Таблетки вобе-мугос Е содержат папаин 100 мг, трипсин и химотрипсин по 40 мг. Папаин- фермент, получаемый из высушенного млечного сока незрелых плодов дынного дерева (папаи), расщепляет белки подобно пепсину. Трипсин и химотрипсин- ферменты поджелудочной железы, находящиеся под ацидорезистентной оболочкой, которая предохраняет их от разложения под действием кислоты желудочного сока. Таблетки активируют противоопухолевый иммунитет, нормализует концентрацию цитокинов, увеличивает эффективность лучевой терапии и химиотерапии.

К таблеткам поддерживающего действия можно отнести матричные таблетки. В матричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерыную сетчатую структуру(матрицу), в которых равномерно распределено ЛВ. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма в иде пористой массы, пары которой заполнены жидкостью.В последнем случае таблетки называют каркасными или скелетными. Матрица служит барьером, который ограничивает контакт ЛВ с биологическими жидкостями и контролирует высвобождение ЛВ.

Энтеральные пролонгированные формы подразделяются, в зависимости от вида, на:

3-каркасные;

4-многослойные (репетабс);

5-многофазные;

6-таблетки с ионитами;

7-«просверленные» таблетки;

8-таблетки, построенные на принципе гидродинамического баланса;

9-таблетки пролонгированного действия с покрытием

Формы депо - это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стероидных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин «пеллеты».

Формы ретард - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию лекарственного вещества. Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах.

Репетабс – это таблетки с многослойным покрытием, которые обеспечивают повторное действие лекарственного вещества. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие лекарственных веществ, регулировать последовательность всасывания лекарственных веществ в определенные промежутки времени.

Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свой оттенок или окраску, и их действие проявляется в порядке растворения слоев. В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов желудочно-кишечного тракта.

Таблетки каркасные – это разновидность таблеток с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием лекарственных веществ. Классический пример матричной технологии.

Для их получения используют вспомогательные вещества, образующие матрицу или сетчатую структуру, в которую включено лекарственное вещество. Такая таблетка напоминает губку, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем – сахаром, лактозой, и др.)

Эти таблетки не распадаются в ЖКТ. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. Таким образом лекарственное вещество высвобождается путём вымывания.

Вспомогательные вещества для образования матриц подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Гидрофильные матрицы – из набухающих полимеров (гидроколлоидов): гидроксипропил-, гидроксипропилметил-, гидроксиэтилметилцелюлоза, метилметакрилата и др.

Гидрофобные матрицы – (липидные) – из натуральных восков или из синтетических моно, ди – и триглицеридов, гидрированных растительных масел, жирных высших спиртов и др.

Инертные матрицы – из нерастворимых полимеров: этилЦ, полиэтилен, полиметилметакрилат и др. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, добавляют водорастворимые вещества (ПЭГ, ПВП, лактоза, пектин и др.). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц используют нетоксичные нерастворимые вещества: Са2НРО4, СаSO4, BaSO4, аэросил

Таблетки с ионитами – продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы его за счет осаждения, на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми, и освобождение лекарственного вещества в пищеварительном тракте основано только на обмене ионов.

Для производства таблеток и гранул с ионитами используют различные наполнители, которые по мере своего разрушения освобождают лекарственное вещество. Так, в качестве наполнителя предложена смесь субстрата с ферментом. Ядро содержит активную субстанцию, которая покрывается оболочкой. Оболочка препарата содержит фармакологически приемлемый, водонерастворимый, пленкообразующий микромолекулярный компонент и водорастворимый порообразователь (эфиры целлюлозы, акриловые смолы и другие материалы). Создание таблеток такого типа дает возможность высвобождать из них макромолекулы действующих веществ в течение недели.

«Просверленные» таблетки . «Просверливание» плоскостей в таблетках создает дополнительную поверхность раздела фаз между таблеткой и средой. Это в свою очередь обусловливает некоторую постоянную скорость высвобождения лекарственного вещества, так как по мере растворения действующего вещества скорость высвобождения уменьшается пропорционально уменьшению площади поверхности таблетки.

Гидродинамически сбалансированные таблетки. Этим таблеткам придают такую сбалансированность гидродинамических свойств, что они обладают плавучестью в желудочном соке и сохраняют эту способность вплоть до полного высвобождения из них лекарственного вещества. В основном этот вид таблеток применяют для лечения заболеваний желудка, связанных с гиперсекрецией соляной кислоты. В основном это антацидные препараты.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://allbest.ru

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова»

Факультет биотехнологии и органического синтеза (БС)

Кафедра химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского

Пролонгирующие вещества в технологии готовых лекарственных форм

Работу выполнила студентка группы ХТ-401

Левина Ю.А.

Руководитель:

Ларкина Екатерина Александровна

Москва 2015 г.

Введение

1. Лекарственные формы пролонгированного действия

2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ

3. Некоторые полимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ

Заключение

Список используемой литературы

Введение

Вспомогательные вещества (ВВ) в фармацевтической технологии играют важную роль в создании новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, используемые для изготовления лекарственной формы, разрешенные для медицинского применения с целью придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата . Они являются одним из важных биофармацевтических факторов, способных изменять (усиливать, ослаблять, искажать) действие основного (лекарственного) вещества.

В настоящее время важным и актуальным для фармацевтической технологии является процесс создания не только эффективных и безопасных, но и пролонгированных лекарственных средств . Это связано с тем, что пролонгирование действия лекарственного препарата является одним из требований современной медицинской практики, так как позволяет при сокращении числа приемов и уменьшенной дозе лекарственного средства уменьшить и возможные негативные воздействия на организм, что в свою очередь позволяет повысить эффективность лечения и снизить его себестоимость. Пролонгирование лечебного действия лекарственного средства достигается, как правило, с помощью вспомогательных веществ. В качестве ВВ в производстве пролонгированных лекарственных средств используют природные, синтетические и полусинтетические соединения .

1. Лекарственные формы пролонгированного действия

Пролонгирующие вещества (пролонгаторы) - вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме .

Лекарственные средства пролонгированного действия - это лекарственные вещества в специальной лекарственной форме, обеспечивающей увеличение продолжительности действия .

В настоящее время продление времени действия лекарственных средств является важной проблемой фармацевтической технологии, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биологических жидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особенно важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия .

Таким образом, использование пролонгированных лекарственных форм было вызвано отрицательными явлениями, возникающими при быстром выведении ЛВ из организма или при быстром разрушении ЛВ в организме. При этом возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что нередко приводит к резкому колебанию концентрации их в организме и, в свою очередь, обусловливает токсичность, побочные нежелательные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Поэтому вводят вещества, однократный прием которых сохранял бы в организме терапевтически активную концентрацию ЛВ в течение длительного или заданного времени, а также обеспечивал бы поступление ЛВ с заданной скоростью.

Так, например в 1970-х годах для лечения гипертонии и сердечнососудистых заболеваний использовали препарат нифедипин быстрого действия, а уже в 2000-х годах появилась пролонгированная лекарственная форма этого препарата. Эти таблетки относятся к группе антагонистов кальция (блокаторов кальциевых каналов) .

· Химически нифедипин представляет собой 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты диметиловый эфир.

Действие нифедипина зависит от того, как сильно колеблется его концентрация в крови, насколько быстро она нарастает и спадает. На рис. 1.1 изображена динамика концентрации нифедипина в крови при приеме обычных таблеток и лекарственной пролонгированной формы ГИТС.

Обычные таблетки нифедипина отличаются тем, что резко снижают артериальное давление. В ответ на это происходит рефлекторный выброс адреналина и других “стимулирующих” гормонов. Эти гормоны могут вызывать тахикардию (сердцебиение), головную боль, чувство жара, покраснение кожи. Для постоянного приема при гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях подходит нифедипин в лекарственной форме пролонгированного действия (рис. 1.2).

Пролонгированная форма и ее преимущества

Лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровь. Пиковые уровни нифедипина в крови оказываются намного ниже, чем если использовать таблетки быстрого действия (рис.1). Артериальное давление при этом снижается на срок 12-24 часа и намного более плавно. Поэтому не происходит рефлекторного выброса в кровь “стимулирующих” гормонов. Побочные действия нифедипина наблюдаются в несколько раз реже и оказываются менее выраженными. Пролонгированные формы нифедипина не эффективны для купирования гипертонического криза. Зато они реже оказывают негативные побочные действия и главное -- улучшают долгосрочный прогноз для пациентов .

Рис. 2. Таблетка нифедипина пролонгированного действия, с замедленным высвобождением лекарственного вещества

Таким образом, пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, но и поддерживать оптимальный уровень лекарственного вещества в организме, препятствовать возникновению резких колебаний его концентрации.

2. Методы пролонгирования действия лекарственных веществ

В настоящее время установлено, что пролонгирование действия лекарственных веществ может быть обеспечено за счёт:

· уменьшения скорости высвобождения их из лекарственной формы;

· депонирования лекарственного вещества в органах и тканях;

· снижения степени и скорости инактивации лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма .

Известно, что максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционален введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционален скорости выделения вещества из организма .

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов, среди которых можно выделить группы физиологических, химических и технологических методов .

Физиологические методы

Физиологические методы - это методы, которые обеспечивают изменение скорости всасывания или выведения вещества под воздействием различных факторов (физических факторов, химических веществ) на организм.

Наиболее часто это достигается следующими путями:

Охлаждение тканей в месте инъекции лекарства;

Использование кровососной банки;

Введение гипертонических растворов;

Введение вазоконстрикторов (сосудосуживающих средств);

Подавление выделительной функции почек (например, применение этамида для замедления выведения пенициллина) и др. .

Однако необходимо отметить, что эти методы могут быть довольно не безопасными для пациента, в связи с чем мало используются. В качестве примера можно привести совместное применение в стоматологии местных анестетиков и вазоконстрикторов для продления местноанестезирующего действия первых за счет сокращения просвета кровеносных сосудов. В качестве вазоконстриктора часто применяется адреналин, он суживает сосуды и замедляет всасывание анестетика из области инъекции. Побочно при этом развивается ишемия тканей, что приводит к снижению поступления кислорода и развитию гипоксии вплоть до некроза ткани .

Химические методы

Химические методы - это методы пролонгирования, посредством изменения химической структуры лекарственного вещества путем замены одних функциональных групп на другие, а также путем образования труднорастворимых комплексов. К примеру, лекарственные вещества, содержащие свободные аминогруппы, для продления их терапевтического действия связывают с танином.

Аминотаниновый комплекс образуется в результате реакции спиртового раствора лекарственного вещества с избытком танина. Затем комплекс осаждают водой с йодом и подвергают вакуумной сушке. Комплекс нерастворим, но в присутствии электролитов или при понижении рН способен постепенно освобождать лекарственное вещество. Выпускается в виде таблеток .

Образование комплексных соединений с лекарственными веществами может быть осуществлено при помощи: полигалактуроновых кислот (полигалактуроновый хинидин), карбоксиметилцеллюлозы (дигитоксин) или декстрана (например, противотуберкулезный препарат «Изодекс», который представляет собой комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана (рис. 2.1.)) .

Рис. 2.1 Комплекс изониазида и радиационно-активированного декстрана

Технологические методы

Технологические методы пролонгирования действия лекарственных веществ получили наибольшее распространение и чаще всего используются на практике . В этом случае продление действия достигается следующими приемами:

· Повышение вязкости дисперсионной среды .

Этот способ обусловлен тем, что при увеличении вязкости растворов замедляется процесс всасывания лекарственного вещества из лекарственной формы. Лекарственное вещество вводят в дисперсионную среду повышенной вязкости. Такой средой могут служить как неводные, так и водные растворы. В случае инъекционных форм возможно применение масляных растворов, масляных суспензий (в том числе микронизированных). В данных лекарственных формах выпускаются препараты гормонов и их аналогов, антибиотиков и иных веществ .

Пролонгирующий эффект других можно получить и при использовании в качестве дисперсионной среды других неводных растворителей, таких как:

Полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли - вязкие жидкости (M r <400))

Пропиленгликоли .

Кроме использования неводных сред, можно применять и водные растворы с добавлением к ним веществ, увеличивающих вязкость - природных (коллаген, пектин, желатин, альгинаты, желатоза, аубазидан, агароид и др.), полусинтетических и синтетических полимеров (производные целлюлозы (МЦ, КМЦ), полиакриламид, поливиниловый спирт, поливинипирролидон и др.) .

В последнее время широкое распространение в фармацевтической практике получил метод заключения лекарственного вещества в гель. В качестве геля для изготовления пролонгированных лекарственных средств используют ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. В дисперсионные среды повышенной вязкости также вводят регуляторы вязкости, которые позволяют замедлить высвобождение действующих веществ. К таким регуляторам относят экстрачистый агар, образования на основе целлюлозы, винную и яблочную кислоты, экстрачистый водорастворимый крахмал, лаурилсульфат натрия и др. .

Пролонгирование действия глазных лекарственных форм

Например, глазные капли с пилокарпина гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы (МЦ) и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч . Механизм действия следующий: вязкая капля долгое время находится в конъюнктивальном мешке, постепенно растворяясь в слезной жидкости, в результате чего происходит постоянное омывание роговицы лекарственным препаратом. Действующие вещества медленно всасываются через нее в глазные ткани. Пролонгаторы в среднем сокращают количество приемов лекарственных веществ в два раза без потери терапевтических свойств, но позволяя избежать раздражения и аллергических реакций глазных тканей .

· Иммобилизация лекарственных веществ

Лекарственные формы иммобилизированные - лекарственные формы, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью стабилизации и пролонгирования действия. Это может обеспечиваться за счет неспецифических вандер-ваальсовых взаимодействий, водородных связей, электростатических и гидрофобных взаимодействий между носителем и поверхностными группами лекарственного вещества. Вклад каждого из типов связывания зависит от химической природы носителя и функциональных групп на поверхности молекулы лекарственного соединения. Иммобилизация лекарственного вещества на синтетических и природных матрицах позволяет уменьшить дозы и частоту введения лекарственного препарата, защищает ткани от его раздражающего воздействия. Таким образом, препараты в иммобилизированных лекарственных формах способны благодаря наличию сополимерной матрицы адсорбировать токсические вещества .

Таким образом, физическая иммобилизация лекарственных веществ приводит к созданию твердых дисперсных систем (ТДС); лекарственные формы с химически иммобилизированными лекарственными веществами относят к системам терапевтическим химическим .

3. Некоторые полимеры и сополимеры, используемые в качестве носителя для иммобилизированных лекарственных веществ

Сложные полиэфиры

К сложным полиэфирам относят блок-сополимеры сополи-гидроксибутирата-гидроксивалерата и поли-N-изопропилакриламида (рис. 3.1).

Из такого сополимера вследствие самоорганизации макромолекул в водном растворе получают нано- и микроносители типа «ядро-оболочка», с гидрофильной оболочкой из блоков поли-N-изопропилакриламида и гидрофобным ядром из блоков сополимера гидроксибутирата. Поли-N-изопропилакриламидная оболочка термочувствительна и может менять свою гидрофильность в зависимости от температуры.

Рис. 3.1 Синтез блок-сополимера на основе сополимера гидроксибутирата с гидроксивалератом и поли-N-изопропилакриламида

В такие микроносители можно вводить лекарственные вещества: например, гидрофобный ацетат дексаметазона (рис. 3.2) локализуется преимущественно в гидрофобном ядре .

Лекарственное вещество дексаметазон-21-ацетат представляет собой белый порошок, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действие .

В качестве полимерной матрицы для местных анестетиков применяются биодеструктируемые полиалкилкарбонаты, такие как полиэтиленкарбонат, полипропиленкарбонат, сополимеры этилен- и пропиленкарбонатов. Их синтезируют из соответствующих алкиленоксидов и диоксида углерода (рис. 3.3).

Рис. 3.3 Синтез полиалкилкарбонатов, способных к биодеструкции

Скорость деструкции поликарбонатов сопоставима со скоростью деструкции поли-L-молочной кислоты: полная деструкция протекает в течение примерно месяца. В результате гидролиза карбонатного фрагмента образуются два спирта и диоксид углерода, не оказывающие в большой концентрации негативного воздействия на ткани живых организмов .

Таким образом, биоразлагаемые полимеры разрабатывают таким образом, чтобы они разлагались на биосовместимые олигомерные и мономерные субъединицы, принимаемые организмом за обычные метаболиты и выводимые из организма. Более того, при создании систем доставки лекарств нужно учитывать скорость разложения и возможные побочные продукты .

Так, в качестве полимерной основы для инъекционных биодеструктируемых систем находят применение полипропиленфумараты (PPF), синтезируемые из фумаровой кислоты и пропиленгликоля (рис. 3.4).

Рис. 3.4 Синтез полипропиленфумаратов из фумаровой кислоты и пропиленгликоля

Деструкция полипропиленфумаратов приводит к образованию фумаровой кислоты (вещества природного происхождения) и пропиленгликоля (широко используемого растворителя в лекарственных составах) .

Полиангидриды

Большими возможностями в качестве биологически совместимых носителей лекарственных веществ обладают полиангидриды (рис. 3.5).

Рис. 3.5 Общая формула полиангидридов

Полиангидриды синтезируются из доступного недорого сырья и состоят из блоков дикарбоновых кислот, являющихся продуктами естественного метаболизма.

Гидролиз и высвобождение лекарственных веществ из них протекают с предсказуемой скоростью, а продукты гидролиза полностью удаляются из организма в течение недель и месяцев. Продуктами биодеструкции полиангидридов являются соответствующие дикарбоновые кислоты, которые участвуют в процессах обмена веществ.

Основными мономерами для синтеза полиангидридов являются дикарбоновые кислоты и их хлорангидриды (рис. 3.6)

Переход к клиническим применениям полиангидридов привел к созданию препарата «Gliadel», представляющий собой биоразрушаемый диск, содержащий кармустин и предназначенный для лечения гликом высокой степени злокачественности .

Рис. 3.6 Способы синтеза полиангидридов

«Gliadel» является средством адресной доставки лекарств, созданным на основе биоразлагаемой матрицы из сополимера карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты (рис. 3.7).

Рис. 3.7 Сополимер карбоксифеноксипропана и себациновой кислоты, биоразрушаемая матрица, входящая в состав препарата Gliadel

Высокомолекулярные вещества природного происхождения

Большое значение природных полимеров в качестве носителей для иммобилизации объясняется их доступностью, наличием реакционно-способных функциональных групп, легко вступающих в химические реакции. Характерной особенностью этой группы носителей также является их высокая гидрофильность. Недостатком же природных полимеров являются их неустойчивость к воздействию микроорганизмов и довольно высокая стоимость. Наиболее часто для иммобилизации используются такие полисахариды, как целлюлоза, декстран, агароза и их производные. Целлюлоза гидрофильная, имеет много гидроксильных групп, что позволяет модифицировать её, замещая эти группы, получая ее производные, например метилцеллюлозу (МЦ) (рис. 3.8) .

Рис. 3.8 Структурная формула метилцеллюлозы

Заключение

Пролонгирование действия лекарственных веществ, несомненно, является одной из наиболее важных проблем фармацевтической технологии. Пролонгированные лекарственные формы по сравнению с обычными имеют целый ряд существенных преимуществ, о которых уже было упомянуто выше.

Современные исследования в области биологически совместимых полимеров позволили создать ряд новых перспективных полимерных носителей для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия. Некоторые из них уже нашли успешное применение в промышленном производстве лекарственных препаратов, другие - еще находятся на стадии разработки.

В любом случае лекарственные формы пролонгированного действия являются перспективным продуктом фармацевтической технологии, в связи с чем их ассортимент на рынке в будущем будет только увеличиваться и станет еще более разнообразным.

лекарственный пролонгированный фармацевтика полимер

Список используемой литературы

1. Меньшутина Н.В., Мишина Ю.В., Алвес С.В. Инновационные технологии и оборудование фармацевтического производств. - Т.1. - М: Издательство БИНОМ, 2012. - 328 с., ил.

2. Мизина, П.Г. Пути совершенствования пролонгированных лекарственных форм / П.Г. Мизина, Е.В. Авдеева, А.И. Мисетов и др. // Современное состояние и перспективы научных исследований в области фармации: Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 25-летию фармацевтического факультета СамГМУ. -1996. - С. 54-55.

3. Э.А. Хананов, П.Г. Мизина, А.А. Симанина «Пролонгированные лекарственные формы как способ снижения негативных воздействий на человеческий организм».: Ст. «Средства коррекции экологического неблагополучия» УДК 615.451. СамГМУ 2009г.

4. Гаврилов А. С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов. 2010. - 624 с. : ил.

5. Ажгихин И.С. Технология лекарств - 2-е изд., перераб. и доп. - М:. Медицина, 1980. - 440 с., ил.

6. Полисов В.А., Березина С.Н. Новейший справочник фармацевта. - М.: ООО «Дом Славянской книги», 2013. - 800с.

7. С.А. Кедик, Е.С. Жаворонок, И.П. Седишев, А.В. Панов, В.В. Суслов, Е.А. Петрова, М.Д. Сапельников, Д.О. Шаталов, Д.В. Ерёмин. Полимеры для систем доставки лекарственных веществ пролонгированного действия (обзор). Перспективные синтетические и природные полимеры (№4 август 2013)

8. Полимеры в биологии и медицине/ Кол-в авторов/ Под ред. Майкла Дженкинса// Пер. с англ. О.И. Кисилева; науч. ред. Н.Л. Клячко. - М:. Научный мир, 2011. - 256с.: ил.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

Классификация пролонгированных лекарственных форм. Методы продления действия лекарственных веществ. Иммобилизация живых клеток. Глазные пленки, их преимущества. Суспендирование растворимых лекарственных веществ. Заключение веществ в пленочную оболочку.

курсовая работа , добавлен 28.03.2012


Лекарственные препараты для глаз. Технологические методы пролонгирования лекарственных форм. Классификация вспомогательных веществ. Природные вспомогательные вещества и неорганические полимеры. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества.

курсовая работа , добавлен 07.01.2009


Положительные и отрицательные стороны таблеток. Основные требования к изготовлению таблеток. Технология изготовления таблеток пролонгированного действия. Основная схема изготовления таблеток. Точность дозирования, механическая прочность таблеток.

курсовая работа , добавлен 29.03.2010


Изучение современных лекарственных препаратов для контрацепции. Способы их применения. Последствия взаимодействия при совместном применении контрацептивов с другими препаратами. Механизм действия негормональных и гормональных лекарственных препаратов.

курсовая работа , добавлен 24.01.2018


Связь проблем фармацевтической химии с фармакокинетикой и фармакодинамикой. Понятие о биофармацевтических факторах. Способы установления биологической доступности лекарственных средств. Метаболизм и его роль в механизме действия лекарственных веществ.

реферат , добавлен 16.11.2010


Классификация инсулинов пролонгированного действия. Базальные аналоги инсулина. Сравнительная клиническая эффективность применения препаратов из группы инсулинов длительного действия (инсулин гларгин и инсулин детемир). Расчет стоимости фармакотерапии.

презентация , добавлен 20.10.2011


Микрофлора готовых лекарственных форм. Микробное обсеменение лекарственных препаратов. Способы предупреждения микробной порчи готовых лекарственных веществ. Нормы микробов в нестерильных лекарственных формах. Стерильные и асептические препараты.

презентация , добавлен 06.10.2017


Молекулярно-биохимические основы терапевтического действия пептидных препаратов. Механизм действия нейропротекторов. Молекулярный механизм действия актовегина, нимодипина. Ферментные и неферментные антиоксиданты. Общие принципы действия ноотропов.

курсовая работа , добавлен 23.11.2010


Анализ механизма действия антигипертензивных (гипотензивных) лекарственных средств. Классификация и общая характеристика препаратов. Антиадренергические средства центрального и периферического действия. Средства, влияющие на водно-электролитный баланс.

презентация , добавлен 30.03.2015


Инсулины ультракороткого, короткого и продленного (пролонгированного) действия. Наиболее частая схема интенсифицированной инсулинотерапии. Профиль действия коротких инсулинов. Концентрация сахара в крови. Изменение химической структуры инсулина.

Пролонгированные твёрдые лекарственные формы

Мы продолжаем серию публикацию статей молодых специалистов, изучающих заводскую технологию. От тех, кто завтра придет работать на российские фармпроизводства, зависит будущее российской фармпромышленности. Поэтому подготовка высоко-квалифицированных кадров инженеров, технологов, специалистов по качеству должна начинаться еще в вузе. Надеемся, тема выпуска пролонгированных твердых лекарственных форм является особо актуальной и для наших читателей-производственников.

Е.А.Чурсина, студентка 5-го курса фармфакультета, кафедра общей фармацевтической и биомедицинской технологии, ММА им. И.М. Сеченова

Лекарственные формы пролонгированные (от лат. Prolongare - удлинять_ – это лекарственные формы с модифицированным высвобождением. Вследствие замедления высвобождения лекарственного вещества обеспечивается увеличение продолжительности его действия.

Основными достоинствами данных лекарственных форм являются:

Возможность уменьшения частоты приёма,

Возможность уменьшения курсовой дозы,

Возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт,

Возможность уменьшить проявления основных побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

Концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определённого периода времени.

Вспомогательные вещества, введённые в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться.

Способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм. Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ . В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы ретард и лекарственные формы депо . С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным и отсроченным высвобождением. Лекарственные формы депо (от франц.depot – склад, откладывать. Синонимы – лекарственные формы депонируемые) – это пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Преимуществом является то, что их можно вводить с более продолжительными интервалам (иногда до недели). В данных лекарственных формах замедление всасывания, как правило, достигается применением трудно растворимых соединений ЛВ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией – например, микрокристаллизация, помещением ЛВ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки – микросферы, микрокапсулы, липосомы.

Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

Инъекционные формы – раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций.

Имплантационные формы – таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), плёнки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные. Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм используется термин «пролонгированный» или более общий – «с модифицированным высвобождением».

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo – замедлять, tardus – тихий, медленный; синонимы- ретардеты, лекарственные формы ретардированные) – это пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие в организме запас лекарственного вещества и его последующее медленное высвобождение. Данные лекарственные формы применяются преимущественно перорально, однако иногда используются и для ректального введения. Ранее данным термином также обозначали пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина.

Для получения лекарственных форм ретард используют физические и химические методы.

К физическим относят методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание лекарственных веществ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др.

Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и их высвобождение из лекарственных форм в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость высвобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита и от количества его разветвлённых цепей.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов – резервуарного и матричного .

Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которая определяет скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образуют конечную форму (пеллеты, микрокапсулы). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и очень часто имеет вид простой таблетки. К лекарственным формам ретард относятся гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двухслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард форте, ретард мите и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием плёночным и т.д.

С учётом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением и отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (синоним- лекарственные формы с прерывистым высвобождением) – это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по - существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приёмом в течение каждых четырёх часов. Они обеспечивают повторное действие лекарственного средства.

В этих лекарственных формах одна доза отделяется от другой барьерным слоем, который может быть плёночным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза лекарственного вещества может высвобождаться либо через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, либо в определённое время в необходимом отделе пищеварительного тракта.

Так при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть лекарственного вещества может высвобождаться в желудке, а другая в кишечнике. При этом период общего действия препарата может продлеваться в зависимости от числа доз ЛВ, находящегося в нём, т.е. от числа слоёв таблетки или драже. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные («дуплекс»), таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением – это пролонгированные лекарственные формы, при введении в организм которых высвобождается начальная доза лекарственного вещества, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они являются более эффективными по сравнению с формами с периодическим высвобождением, т.к. обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ в организме на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями.

К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.

Лекарственные формы с отсроченным высвобождением – это пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, чем из обычной лекарственной формы. Они обеспечивают замедленное начало действия ЛВ. Примером данных форм могут служить суспензии ультралонг, ультраленте с инсулином.

Особый интерес среди пролонгированных лекарственных форм представляют таблетки.

Таблетки пролонгированные (сино нимы – таблетки с пролонгированным действием, таблетки с пролонгированным высвобождением) – это таблетки, лекарственное вещество из которых высвобождается медленно и равномерно или несколькими порциями. Данные таблетки позволяют обеспечивать терапевтически действующую концентрацию ЛВ в организме в течение длительного периода времени.

Номенклатура таблеток пролонгированных включает таблетки имплантируемые, или депо; таблетки ретард, каркасные, многослойные, многофазные. К ним относят Депакин Хроно, Кардил, Нифекард ХЛ, Триттико, Сустонит).

Таблетки имплантируемые (син. – имплантаблеты, таблетки депо, таблетки для имплантации) – это стерильные тритурационные таблетки с пролонгированным высвобождением высокоочищенных лекарственных веществ для введения под кожу. Имеет форму очень маленького диска или цилиндра. Данные таблетки изготавливаются без наполнителей. Данная лекарственная форма является очень распространённой для введения стеройдных гормонов. В зарубежной литературе также используется термин «пеллеты». Примеры – Дисульфирам, Долтард, Эспераль.

Таблетки ретард – это пероральные таблетки с пролонгированным (в основном с периодическим) высвобождением ЛВ.

Обычно представляют собой микрогранулы лекарственного вещества, окружённые биополимерной матрицей (основой). Они послойно растворяются, высвобождая очередную порцию ЛВ. Их получают прессованием микрокапсул с твёрдым ядром на таблеточных машинах. В качестве вспомогательных веществ применяют мягкие жиры, которые способны предотвратить разрушение оболочки микрокапсулы в процессе прессования.

Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения – отсроченным, непрерывным и равномерно продлённым высвобождением. Разновидностями таблеток ретард являются таблетки «дуплекс», таблетки структурные. К ним относят Дальфаз СР, Диклонат претард 100, Калий-нормин, Кетонал, Кордафлекс, Трамал Претард.

Репетабс – это таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Они состоят из наружного слоя с лекарственным веществом, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, которое содержит ещё одну дозу лекарственного вещества.

Для изготовления данных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами.

Таблетки каркасные (син. Дурулы, таблетки дурулес, таблетки матричные, таблетки пористые, таблетки скелетные, таблетки с нерастворимым каркасом) – это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и поддерживающим действием ЛВ. Данную лекарственную форму получают путём включения (инкорпорирования) ЛВ в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ, либо в матрицу из гидрофильных веществ, которые не образуют гель высокой вязкости. Материалом для «скелета» служат неорганические соединения – сульфат бария, гипс, фосфат кальция, диоксид титана и органические – полиэтилен, поливинилхлорид, мыла алюминиевые. Скелетные таблетки могут быть получены путём простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Эти таблетки не распадаются в желудочно-кишечном тракте. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкос тью. Таким образом ЛВ высвобождается путём вымывания. Лекарственные формы могут быть многослойными. Важно, что лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с верхней и нижней поверхностей вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях. Перспективной в настоящее время является технология получения каркасных таблеток с использованием твёрдых дисперсных систем (Кинидин дурулес).

Спейстабс – это таблетки с лекарственным веществом, включённым в твёрдую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности.

Лонтабс – это таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро этих таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными восками. В желудочно – кишечном тракте не распадаются, а медленно растворяются с поверхности.

Одним из современных методов пролонгирования действия таблеток является покрытие их оболочками, в частности покрытиями Aqua Polish. Эти покрытия обеспечивают пролонгированное высвобождение субстанции. Они обладают алкалифильными свойствами, благодаря которым таблетка способна проходить через кислую среду желудка в неизменном состоянии. Солюбилизация покрытия и высвобождение активных субстанций происходит в кишечнике. Время высвобождения субстанции можно контролировать путём подбора вязкости покрытия. Также возможно задать время высвобождения различных субстанций в комбинированных препаратах.

Примеры составов данных покрытий:

Aqua Polish,

Метакриловая кислота/ Этилацетат

Карбоксиметилцеллюлоза натрия

Тальк

Диоксид титана.

В другом варианте покрытия карбоксиметилцеллюлоза натрия заменяется на полиэтиленгликоль.

Часто для пролонгирования лекарственных форм используется процесс микрокапсулирования.

Микрокапсулирование – процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или газообразных лекарственных веществ. Чаще всего применяют микрокапсулы размером от 100 до 500 мкм. Частицы размером < 1 мкм называют нанокапсулами. Частицы с жидким и газообразным веществом имеют шарообразную форму, с твердыми частичками – неправильной формы.

Возможности микрокапсулирования:

а) предохранение неустойчивых лекарственных препаратов от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты, вакцины, сыворотки и др.);

б) маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств;

в) высвобождение лекарственных веществ в нужном участке желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микрокапсулы);

г) пролонгированное действие. Смесь микрокапсул, отличающихся размером, толщиной и природой оболочки, помещенная в одну капсулу, обеспечивает поддержание определенного уровня лекарства в организме и эффективное терапевтическое действие в течение длительного времени;

д) совмещение в одном месте несовместимых между собой в чистом виде лекарств (использование разделительных покрытий);

е) «превращение» жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т.е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарственными веществами.

Применение микрокапсул

В виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические, противокашлевые, снотворные, противотуберкулезные и т.д.

Микрокапсулирование открывает интересные возможности при использовании ряда лекарственных веществ, которые нельзя реализовать в обычных лекарственных формах. Пример – применение нитроглицерина в микрокапсулах. Обычный нитроглицерин в подъязычных таблетках или в каплях (на кусочке сахара) обладает кратковременным периодом действия. Микрокапсулированный нитроглицерин обладает способностью длительно высвобождаться в организме.

Технология микрокапсулирования

Существующие методы микрокапсулирования: физические; физико-химические; химические.

Физические методы. Физические методы микрокапсулирования многочисленны. К ним относятся методы дражирования, распыления, напыления в псевдоожиженном слое, диспергирования в несмешивающихся жидкостях, экструзионные методы, электростатический метод и др. Суть всех этих методов заключается в механическом нанесении оболочки на твердые или жидкие частицы лекарственных веществ. Использование того или иного метода осуществляется в зависимости от того, является ли «ядро» (содержимое микрокапсулы) твердым или жидким веществом.

Метод распыления. Для микрокапсулирования твердых веществ, которые перед этим должны быть переведены в состояние тонких суспензий. Размер получаемых микрокап сул 30 – 50 мкм.

Метод диспергированя в несмешивающихся жидкостях . Для микрокапсулирования жидких веществ. Размер получаемых микрокапсул 100 – 150 мкм. Тут может быть использован капельный метод. Нагретую эмульсию масляного раствора лекарственного вещества, стабилизированную желатином (эмульсия типа М/В), диспергируют в охлажденном жидком парафине с помощью мешалки. В результате охлаждения мельчайшие капельки покрываются быстро застудневающей желатиновой оболочкой. Застывшие шарики отделяют от жидкого парафина, промывают органическим растворителем и сушат.

Метод «напыления» в псевдоожиженном слое. В апп аратах типа СП-30 и СГ-30. Метод применим для твердых лекарственных веществ. Твердые ядра сжижают потоком воздуха и «напыляют» на них раствор пленкообразующего вещества с помощью форсунки. Затвердение жидких оболочек происходит в результате испарения растворителя.

Метод кструзии. Под воздействием центробежной силы частицы лекарственных веществ (твердых или жидких), проходя через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулу.

В качестве пленкообразователей применяются растворы веществ со значительным поверхностным натяжением (желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и др.)

Физико-химические методы. Основаны на разделении фаз, позволяют заключить в оболочку вещество в любом агрегатном состоянии и получить микрокапсулы разных размеров и свойств пленок. В физико-химических методах используется явление коацервации.

Коацервация – образование в растворе высокомолекулярных соединений капель, обогащенных растворенным веществом.

В результате коацервации образуется двухфазная система за счет расслаивания. Одна фаза представляет собой раствор высокомолекулярного соединения в растворителе, другая – раствор растворителя в высокомолекулярном веществе.

Раствор, более богатый высокомолекулярным веществом, часто выделяется в виде капелек коацервата – коацерватных капель, что связано с переходом от полного смешения к ограниченной растворимости. Снижению растворимости способствует изменение таких параметров системы, как температура, рН, концентрация и др.

Коацервация при взаимодействии раствора полимера и низкомолекулярного вещества называется простой. В ее основе лежит физико-химический механизм слипания, «сгребания в кучу» растворенных молекул и отделения от них воды при помощи водоотнимающих средств. Коацервация при взаимодействии двух полимеров называется сложной, причем образование сложных коацерватов сопровождается взаимодействием между (+) и (-) зарядами молекул.

Способ коацервации заключается в следующем.
Сначала в дисперсионной среде (раствор полимера) путем диспергирования получают ядра будущих микрокапсул. Непрерывной фазой при этом является, как правило, водный раствор полимера (желатина, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.д.), но иногда может быть и неводный раствор. При создании условий, при которых уменьшается растворимость полимера, происходит выделение из раствора коацерватных капель этого полимера, которые осаждаются вокруг ядер, образуя начальный жидкий слой, так называемую эмбриональную оболочку. Далее происходит постепенное затвердевание оболочки, достигаемое с помощью различных физико-химических приемов.

Твердые оболочки позволяют отделить микрокапсулы от дисперсионной среды и предотвращают проникновение вещества ядра наружу.

Химические методы. Эти методы основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмешивающихся жидкостей (вода – масло). Для получения микрокапсул этим методом в масле растворяют сначала лекарственное вещество, а затем мономер (например, метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (например, перекись бензоила). Полученный раствор нагревают 15 – 20 мин при t=55 о C и вливают в водный раствор эмульгатора. Образуется эмульсия типа М/В, которую выдерживают для завершения полимеризации в течение 4 часов. Полученный полиметилметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг капелек последнего оболочку. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием, промывают и сушат.

Аппарат для сушки таблеточных смесей в кипящем слое СП-30

Предназначен для сушки порошкообразных материалов и таблеточных гранулятов, не содержащих органических растворителей и пирофорных примесей в фармацевтической, пищевой, химической промышленности.

При сушке многокомпонентных смесей смешивание производится непосредственно в аппарате. В сушилках типа СП возможно проведение опудривания таблеточных смесей перед таблетированием.

Технические характеристики

Принцип действия: Поток воздуха, всасываемый в сушилку вентилятором, подогревается в калориферной установке, проходит через воздушный фильтр и направляется под сетчатое дно резервуара с продуктом. Проходя через отверстия в днище, воздух приводит гранулят во взвешенное состояние. Увлажненный воздух выводится из рабочей зоны сушилки через рукавный фильтр, сухой продукт остается в резервуаре. По окончании сушки продукт в тележке транспортируется на дальнейшую обработку.

Список использованной литературы

1.В.И. Чуешов, Промышленная технология лекарств: учебник. – Харьков, НФАУ, 2002. 715 с.

2.материал лекций кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии, ММА им. И.М. Сеченова

3.Краткая Медицинская Энциклопедия

4. www.pharm.witec.com.

5.www.golkom.ru

6.www.gmpua.com

7.http:|//protabletki.ru

8.www.rosapteki.ru

Способ введения лекарств через рот (пероральный) для большой группы препаратов является основным. При достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основными преимуществами этого способа являются:

удобство;

Введение.




Микрокапсулирование.
Заключение.
Список литературы.

Работа содержит 1 файл

ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Росздрава

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической технологии

Баранова Светлана Олеговна

Способы пролонгирования и регулирования высвобождения и всасывания лекарственных веществ из пероральных лекарственных форм.

Курсовая работа

Студентка IV курса группы 3805

Баранова С.О.

Проверил:

Зав. каф. Фармацевтической технологии

В. С. Чучалин

1. Введение.
2. Лекарственные препараты модифицированного действия.
3. Виды пролонгированных ЛФ для перорального применения
4. Способы прологирования твердых ЛФ.
5. Новые твердые лекарственные формы пролонгированного действия.
6. Микрокапсулирование.
7. Заключение.
8. Список литературы.

1. Введение.

Способ введения лекарств через рот (пероральный) для большой группы препаратов является основным. При достаточно обоснованном выборе лекарственной формы он дает вполне удовлетворительные результаты. Основными преимуществами этого способа являются:

• естественность введения препарата в организм;
• удобство;
• достаточная точность дозирования.

Однако при всей простоте пероральный путь введения не лишен весьма существенных недостатков:

• трудность (подчас невозможность) применения этого способа, например в педиатрии и при бессознательном состоянии больного;
• влияние вкуса, запаха, цвета лекарства;
• неэффективность назначения большого числа препаратов (многие антибиотики, ферменты, гормоны и т. д.);
• влияние пищеварительных ферментов и составных частей пищи на лекарственные вещества;
• зависимость скорости всасывания от наполнения пищеварительного тракта;
• особенно серьезные трудности встречает пероральный способ назначения в случае поражения печени и других органов пищеварительного тракта, нарушения процессов глотания и заболеваний сердечно-сосудистой системы с явлениями застоя.

Основными лекарственными формами для перорального применения являются растворы, порошки, таблетки, капсулы и пилюли. Также существуют лекарственные формы (например, таблетки с многослойными оболочками), при приёме которых действующий препарат высвобождается дольше обычного (по сравнению с обычными лекарственными формами), что позволяет продлить терапевтический эффект.

Большинство лекарственных препаратов при пероральном применении следует запивать большим количеством жидкости.

Исходя из недостатков лекарственных форм, применяемых пероральным способом, одной из целью фармацевтической технологии стала усовершенствование лекарственных препаратов с целью получения более эффективных, удобных в применении и длительнее действующих. В данной курсовой работе будут рассмотрены методы и принципы, используемые для достижения поставленной цели.

1. Лекарственные препараты модифицированного действия.

Наиболее распространенным способом применения лекарственных веществ является введение их через рот (пероральное введение). При этом всасывание лекарственных веществ начинается уже в желудке, но максимально оно осуществляется в тонком кишечнике, чему способствует значительная поверхность кишечника и его активное кровоснабжение. Лекарственные вещества абсорбируются из просвета кишечника и попадают в сосуды стенки кишечника, а затем в систему воротной вены. По системе воротной вены лекарства поступают в печень, где могут сразу подвергаться биотрансформации. Этот этап инактивации лекарственных веществ определяют термином пресистемный метаболизм. Чем ярче выражен пресистемный метаболизм лекарственного средства, тем меньшее его количество поступит в системный кровоток. При пероральном способе введения лекарственных средств биодоступность определяется потерями при всасывании из желудочно-кишечного тракта и разрушением при первом прохождении печени. В связи с этим вещества, имеющие низкую биодоступность, должны назначаться перорально в значительно больших дозах, нежели при внутривенном или внутриартериальном введении. Заметим также, что при схожести лекарственных форм различия в качестве, эффективности разных лекарственных препаратов на основе одинаковой действующей субстанции во многом предопределяются именно этим параметром.

В настоящее время в связи со существующими недостатками пероральных лекарственных были изобретены ЛФ с модифицированным высвобождением и действием.

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ).

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ.

Для модификации высвобождения применяют методы:

1. физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);
2. химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);
3. технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы с контролируемым высвобождением и лекарственные формы пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением (син.: лекарственные формы с управляемым высвобождением, лекарственные формы с программируемым высвобождением) - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1. известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);
2. ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;
3. на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

Достоинства перед обычными ЛС:

• возможность уменьшения частоты приема;
• возможность уменьшения курсовой дозы;
• возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;
• возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы депо и лекарственные формы ретард. С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным высвобождением, отсроченным высвобождением.

1. Виды пролонгированных ЛФ для перорального применения.

Лекарственные формы ретард (от лат. retardo - замедлять, tardus - тихий, медленный; син.: ретардеты, лекарственные формы ретардированные) - энтеральные пролонгированные лекарственные формы, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Применяются преимущественно перорально; некоторые лекарственные формы ретард предназначены для ректального введения. Термином "ретард" ранее обозначали также пролонгированные инъекционные формы гепарина и трипсина. Для получения лекарственных форм ретард обычно используют физические и химические методы. К физическим относятся методы покрытия оболочкой кристаллических частиц, гранул, таблеток, капсул; смешивание ЛВ с веществами, замедляющими всасывание, биотрансформацию и выделение; использование нерастворимых основ (матриц) и др. Основными химическими методами являются адсорбция на ионитах и образование комплексов.

В зависимости от технологии получения различают лекарственные формы ретард двух принципиальных типов - резервуарного и матричного. Формы резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения. Резервуаром может быть единичная лекарственная форма (таблетка, капсула) или лекарственная микроформа, множество которых образует конечную форму (пеллеты, микрокапсулы и др.). Формы ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. К лекарственным формам ретард относятся: гранулы кишечнорастворимые, драже ретард, драже с покрытием кишечнорастворимым, капсулы ретард и ретард форте, капсулы с покрытием кишечнорастворимым, раствор ретард, раствор рапид ретард, суспензия ретард, таблетки двуслойные, таблетки кишечнорастворимые, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки ретард, рапид ретард, ретард мите, ретард форте и ультраретард; таблетки с покрытием многофазным, таблетки с покрытием пленочным и др.

Лекарственные формы с периодическим высвобождением (син.: лекарственные формы с многократным высвобождением, лекарственные формы с прерывистым высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственного средства. В этих лекарственных формах одна доза ЛВ обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражированным. В зависимости от его состава доза ЛВ может высвобождаться или через заданное время независимо от локализации препарата в желудочно-кишечном тракте, или же в определенное время в нужном отделе пищеварительного тракта. Так, при использовании кислотоустойчивых покрытий одна часть ЛВ может высвобождаться в желудке, а другая - в кишечнике. Период общего действия препарата при этом продлевается в зависимости от числа доз находящегося в нем ЛВ, т.е. от числа слоев таблетки или драже. К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные и драже двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

Лекарственные формы с непрерывным высвобождением (син.: лекарственные формы с длительным высвобождением) - пролонгированные лекарственные формы, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации. Лекарственные формы с непрерывным, равномерно продленным высвобождением обеспечивают поддерживающее действие лекарственного средства. Они более эффективны, чем формы с периодическим высвобождением, т.к. обеспечивают постоянную концентрацию ЛВ на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов, не перегружают организм чрезмерно высокими концентрациями. К лекарственным формам с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др.