С.Л. Гуторов
Учитывая особенности морфологических характеристик и клинического течения, среди собирательного понятия «нейроэндокринные опухоли» следует отдельно рассматривать карциноиды. Эта нозология тоже объединяет достаточно разнородные опухоли, что определяет необходимость различных вариантов лечения. Обычно морфологи описывают либо типичный карциноид – высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль, либо атипичный, или анапластический, карциноид, являющийся по своей сути нейроэндокринным раком, для которого характерна более выраженная клеточная атипия с высокой митотической активностью и наличием очагов некроза. Уже исходя из этого видно, что до сих пор не определена грань между карциноидом и нейроэндокринной опухолью (раком), что зачастую является причиной проведения неадекватного лечения.
В последние годы отмечается существенный рост заболеваемости карциноидом, причины которого остаются неизвестными. В целом, карциноид это относительно редкая и достаточно доброкачественно текущая опухоль. Первичная опухоль в 74 % случаев выявляется в желудочно-кишечном тракте; чаще всего в тонкой (42 %) и прямой кишке (27 %), желудке (9 %) .
Различают верхние, средние и нижние (концевые) карциноиды в соответствии с развитием из тех или иных отделов эмбриональной кишечной трубки. К верхним относят опухоли легкого, тимуса, желудка, поджелудочной железы. Для этой локализации характерна низкая секреция серотонина, повышенная секреция гистамина и различных гормонов, что клинически проявляется атипичным течением карциноидного синдрома, часто выявляются метастазы в кости. Средние карциноиды локализуются в тонкой и правых отделах толстой кишки, обычно сопровождаются карциноидным синдромом вследствие гиперсекреции серотонина и других вазоактивных субстанций. При нижних карциноидах опухоль выявляется в левой половине ободочной кишки или в прямой кишке. Для этой локализации не характерен карциноидный синдром, но очень высока частота выявления метастазов в печень .
Пятилетняя выживаемость при карциноиде составляет, в среднем, 50-67 %. Лучшая медиана выживаемости бывает при локализации опухоли в прямой кишке (88 %), бронхе (74 %) и в аппендиксе (71 %).
Тем не менее, к моменту установления диагноза примерно у 13 % больных имеются отдаленные метастазы. В ряде случаев наблюдается агрессивное течение процесса с первичной резистентностью к лечению. Возможно, эту ситуацию следует интерпретировать как нейроэндокринный рак, что должно определить дальнейшую тактику лечения.
С учетом клинических проявлений, особенностей течения и осложнений болезни, строения опухоли различают функционирующий и нефункционирующий карциноид. Нефункционирующему в большинстве случаев характерен медленный, мало симптомный рост и манифестация болезни опухолевой массой. В зависимости от локализации, последняя определяет и первые клинические проявления (обструкцию или перфорацию полого органа, сдавление подлежащих структур, кровотечение, перифокальную пневмонию и кровохаркание при локализации в бронхе и т. д.). Как правило, диагноз устанавливают после морфологического исследования .
При функционирующем карциноиде продуцируется ряд биологически активных субстанций, включая серотонин, гистамин, простагландины, адренокортикотропный гормон, гастрин, кальцитонин, гормоны роста и другие биогенные пептиды. Присутствие в крови той или иной комбинации нейропептидов и определяет специфическую клинику карциноидного синдрома. Принято считать, что ключевую роль в клинике и патогенезе карциноидного синдрома играет серотонин. Выраженность проявлений синдрома прямо коррелирует с размером опухоли и наличием метастазов (особенно при их локализации в печени). Основными проявлениями синдрома являются приливы, диарея, боли в животе, бронхоспазм и тремор. Характерно развитие белковой недостаточности как следствия перерасхода триптофана на синтез серотонина.
К функционирующим следует отнести также карциноиды со «скрытым синдромом», при котором повышение биохимических маркеров не сопровождается клиническими проявлениями.
Наиболее опасным следствием функционирующего карциноида являются характерные поражения сердца – карциноидный кардиальный синдром (синдром Хедингера), который в ряде случаев имеет фатальные последствия. Повреждения сердца при карциноидном синдроме диагностируются более чем в 50 % случаев. Воздействие высоких концентраций биологически активных субстанций, продуцируемых опухолью, на мышечную и соединительную ткань сердца приводит к развитию фиброзных изменений в эндо- и миокарде правых отделов сердца, недостаточности его клапанов и последующей сердечной недостаточности. Характерны стеноз и недостаточность трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии. Однако основной причиной гибели больных является недостаточность правого желудочка.
Необходимо отметить, что повреждения сердца наблюдаются при скрытом синдроме у больных со значительным повышением уровня 5-гидроксииндолилуксусной кислоты (5-ГИУК). Вероятность повреждения сердца высока в тех случаях, когда значимо повышенный (более 75 мг/сут) уровень 5-ГИУК определяется в моче в течение длительного времени, и маловероятна, если суточная экскреция 5-ГИУК низкая (менее 50 мг/сут).
Всем больным с карциноидным синдромом в обязательном порядке должна быть выполнена эхокардиография, которая позволит не только выявить развитие повреждений сердца на ранних этапах, но и вовремя начать соответствующее лечение.
Примерно у половины больных карциноидом, особенно при наличии синдрома, наблюдается избыточное образование фиброзной ткани с развитием интроабдоминального и ретроперитонеального фиброза, болезни Пейрони, артропатий и тромбоза мезентериальных сосудов. Спаечная болезнь как следствие интраабдоминального фиброза гораздо чаще, чем первичная опухоль, является причиной развития кишечной непроходимости. Осложнениями ретроперитонеального фиброза является мезентериальная ишемия, спаечная стриктура мочеточников. Развившийся фиброз может затруднять объективную оценку размеров опухоли. Более редко развивается легочный фиброз . Эффективных препаратов для лечения этих осложнений не существует, поэтому значительную роль играет своевременное назначение Октреотида, который потенциально снижает темпы развития фиброза.
Одним из осложнений функционирующего карциноида, угрожающим жизни больного, является карциноидный криз. Клиническая картина включает резкие изменения артериального давления, стридорозное дыхание, приливы, спутанность сознания вплоть до развития комы. Криз может возникнуть спонтанно, но чаще во время выполнения диагностической манипуляции, оперативном вмешательстве и анестезии.
Диагноз функционирующего карциноида базируется на определении специфических биохимических маркеров, каковыми являются 5-ГИУК и хромогранин А (ХГ-А).
По уровню 5-ГИУК в суточной моче можно судить об уровне циркулирующего в крови серотонина. В диагностике карциноида чувствительность метода составляет 73 % и специфичность – 100 %. Уровень 5-ГИУК прямо коррелирует с выраженностью симптомов карциноида и является маркером эффективности лечения. Выявление повышенного уровня 5 ГИУК у больных со скрытым карциноидным синдромом позволяет своевременно назначить лекарственное лечение и предотвратить или приостановить развитие кардиальных и фиброзных изменений.
Определение уровня 5-ГИУК у всех больных карциноидом считается обязательным. При стабильном течении болезни уровень 5-ГИУК определяется до начала лечения, каждые 3-4 месяца в течение первого и каждые 6 месяцев в течение второго года, при нестабильном – в зависимости от клинической ситуации. Если у больного выполнена радикальная операция, то выполнение исследования один раз в год считается достаточным.
ХГ-А при карциноиде повышен в 85-100 % случаев и не зависит от функционального статуса опухоли. Его уровень, как правило, коррелирует с размером опухоли и не связан с выраженностью симптомов болезни. Чувствительность метода – 63 % и специфичность – 98 %. Определение маркера имеет особенно важное значение в случаях отсутствия экспрессии 5-ГИУК. При стабильном течении болезни исследование ХГ-А выполняется каждые три месяца в течение первого года.
Необходимо помнить, что экспрессия ХГ-А не столь специфична, как 5-ГИУК, что повышенный уровень ХГ-А может выявляться при воспалительных изменениях и/или почечной недостаточности. Гастрит типа А и прием ингибиторов протонной помпы могут также влиять на повышение уровня ХГ-А. Помимо этого возможны трудно объяснимые временные колебания уровня ХГ-А.
В целом, на основе определения только ХГ-А интерпретация клинической ситуации неправомочна. Для рутинной практики составляет проблему и доступность теста.
К другому маркеру, принципиально влияющему на тактику лечения, необходимо отнести Ki-67: белок ядра клетки, экспрессируемый активно пролиферирующими клетками. Он определяется при иммунногистохимическом исследовании ткани опухоли и расценивается как надежный индекс пролиферации клеток. При экспрессии Ki 67 более 2 % уровень считается высоким, а опухоль – активно пролиферирующей и потенциально чувствительной к химиотерапии. При низком уровне пролиферации (Ki 67 В конечном итоге решающую роль в определении тактики лечения играет адекватная морфологическая интерпретация опухоли, позволяющая дифференцировать карциноид, нейроэндокринную опухоль и нейроэндокринный рак; определить степень дифференцировки и злокачественности опухолевых клеток, их принадлежность к типу и т. д.
Основная цель лечения карциноида – контроль симптомов болезни, биохимический контроль (в частности, серотонина), достижение объективного ответа со стороны опухоли и сохранение качества жизни больного. К настоящему времени оперативное лечение является единственным излечивающим методом. Было показано, что у радикально оперированных больных 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 94 % .
Тем не менее, в связи с распространенностью болезни на момент установления диагноза частота выполнения радикальной операции не превышает 20 % . Последнее никаким образом не снижает ведущую роль хирургического лечения.
Доказано, что резекция первичной опухоли при карциноиде из средних отделов кишечной трубки даже при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы или печень существенно улучшает выживаемость больных. При этом откладывание резекции первичной опухоли из-за наличия метастазов усложняет последующую операцию.
Если резекция не может быть радикальной, ее следует выполнять в паллиативных целях. Циторедуктивные операции снижают число рецепторов серотонина, что улучшает клиническую ситуацию. Мета-анализ циторедуктивных резекций печени при карциноиде показал, что пять лет переживают 30-71 % больных, при этом в 86-90 % случаев была отмечена полная регрессия проявлений карциноидного синдрома на сроки от 4 до 120 месяцев . Имеются сообщения об отдельных случаях успешной трансплантации печени при карциноиде . Помимо контроля симптомов при диссеминированной болезни циторедуктивные вмешательства закономерно облегчают проведение последующего лекарственного лечения.
Если проведение хирургического вмешательства при метастазах в печень нецелесообразно, рассматривают возможность выполнения эмболизации (или хемоэмболизации) сосудов печени в сочетании с химиотерапией или без нее. В качестве последней используют 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин С. Биохимический эффект достигается у 70-90 % больных, контроль симптомов болезни – у 50-75 %, значимая редукция опухоли с симптоматическим эффектом – у 30-50 % больных длительностью 15-30 месяцев .
Несмотря на привлекательность метода, необходимо помнить, что развившиеся осложнения приводят к летальному исходу как минимум в 7 % случаев .
Таким образом, с учетом значимого влияния на общую выживаемость больных, хирургическая тактика должна быть максимально агрессивной.
В настоящее время лекарственное лечение карциноида направлено на увеличение продолжительности жизни больного, снижение выраженности проявлений болезни, купирование и профилактику развития жизнеопасных состояний, связанных с опухолевым ростом.
Первыми препаратами, оказавшими при карциноиде существенное лечебное действие, были аналоги соматостатина – Октреотид и его пролонгированные формы. Их применение контролирует симптомы болезни у 65-85 % больных, снижает риск развития карциноидных кризов, специфического фиброза и других осложнений .
Введение Октреотида снижает темпы опухолевого роста, особенно в случаях длительного использования высоких доз. Так, введение Октреотида по 500 мкг трижды в день у 43 % больных приводило к стабилизации болезни в течение года .
В настоящее время Октреотид является препаратом первой линии при карциноидном синдроме. У больных с инсуломой и гастриномой он может быть успешно применен также во второй и третьей линиях лекарственного лечения. Помимо этого, показано его применение у больных с нефункционирующим карциноидом при прогрессировании болезни. С целью профилактики карциноидного криза необходимо его назначение перед хирургическим или диагностическим вмешательством.
В целом, эффективность терапии аналогами соматостатина нельзя признать удовлетворительной. Обобщенные данные 14 исследований, включивших 400 больных, показали низкую непосредственную эффективность Октреотида: объективный эффект не превышал 9 %, биохимический ответ достигал 37 %. Наилучший эффект заключался в снижении степени выраженности симптомов болезни: диареи и приливов у 71 % больных (цит. по ).
При плохой переносимости Октреотида назначают его пролонгированные аналоги, обладающие равной с ним эффективностью: более распространенный в России Октреотид-депо или сандостатин ЛАР или в Европе – ланреотид каждые 10-14 дней .
В среднем частота биохимического эффекта ланреотида достигает 42 % и объективного – порядка 9 %. В сравнении с Октреотидом ланреотид несколько чаще приводит к стабилизации опухоли (46 % против 81 %) и в равной степени (75 % против 80 %) уменьшает выраженность карциноидного синдрома: диареи и приливов .
Препараты «короткого» и пролонгированного действия не обладают перекрестной резистентностью и с успехом заменяют друг друга. Показано также, что резистентность опухоли к Октреотиду не определяет таковую к другим видам лекарственного лечения.
Развитие резистентности к аналогам соматостатина наблюдается, как правило, к 12 месяцам лечения. Возможно, этот эффект удастся преодолеть при замене его на пролонгированные формы.
Для неотложной помощи назначают Октреотид по 150 мкг 3 раза в день, подкожно. При хорошей переносимости и наличии лечебного эффекта препарат вводят в течение 3-7 дней, затем 20-30 мг (до 60 мг) препарата пролонгированного действия – один раз в месяц.
Выполнение хирургического вмешательства или эмболизации на фоне терапии пролонгированной формой Октреотида требует введения дополнительной дозы препарата за один-два часа до вмешательства. В случае возникновения неотложной хирургической ситуации за один-два часа перед операцией вводят болюсно Октреотид 500-1000 мкг или 500 мкг подкожно с последующей (во время операции) внутривенной инфузией 50-200 мг/ч .
Во время удаления опухоли в брюшной полости выполнение профилактической холецистэктомии снижает риск осложнений со стороны билиарного тракта при последующем применении аналогов соматостатина.
В целом препараты хорошо переносятся. Побочные эффекты включают тошноту, судороги, стеаторею, нарушения ритма сердечных сокращений, эндокринные нарушения и атонию желудка . Образование камней в желчном пузыре и увеличение густоты желчи наблюдается более чем в 50 % случаев, но развитие ситуаций, требующих оперативного лечения, не превышает 3 % .
Учитывая значимое снижение риска развития специфического фиброза, Октреотид следует назначать всем больным, у которых содержание в суточной моче 5-ГИУК превышает 50 мг.
Обычно аналоги соматостатина «короткого действия» назначают каждые 6-12 часов: Октреотид (Сандостатин) 100-150 мкг 3 раза в день. Пролонгированные формы (Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР) применяют в дозе 10-30 мг (до 60 мг) каждые 3-4 недели.
Стандартный режим выглядит следующим образом: в течение первых двух недель Октреотид вводят по100 мкг 3 раза в день. При удовлетворительной переносимости (и наличии эффекта) вводят Октреотид-депо или Сандостатин-ЛАР 20 мг и в течение ближайших двух недель продолжают введение Октреотида в прежней дозе. При сохранении эффекта Октреотид отменяют и продолжают лечение пролонгированной формой.
Необходимо упомянуть о новом методе лечения радиоактивным Октреотидом (111 In октреотид), который избирательно захватывается опухолевой клеткой и подавляет ее пролиферативную активность. Подобная избирательность позволяет отнести данный метод к целевой или таргетной терапии. Приведены данные о 50 % пятилетней выживаемости у 400 больных, получивших радиоактивный Октреотид . Недостатком метода является его малая доступность. В настоящее время отечественная компания ЗАО «Фарм-синтез» ведет научные разработки по выпуску на фармрынок радиоактивного октреотида (октреотид 111 In) под торговым названием Октреотид-ДТПА.
Другая группа препаратов, обладающих клинической эффективностью при карциноиде, – интерфероны. В отличие от Октреотида интерфероны несколько чаще индуцируют объективный противоопухолевый эффект, который достигается примерно в 15 % случаев . При этом симптоматический эффект лечения наблюдается в 40-60 % случаев, биохимический – в 30-60 %, стабилизация роста опухоли (на срок более 36 месяцев) – у 40-60 % больных. Медиана выживаемости при применении интерферона составляет примерно 20 месяцев .
Интерферон альфа показан в первой линии лечения при низкой пролиферативной активности карциноида из средних отделов кишечной трубки. Помимо этого имеются сообщения о 77 % эффективности интерферона во второй линии при неэффективности цитостатической химиотерапии .
При совместном применении аналоги соматостатина и интерферон обладают аддитивным эффектом и, возможно, синергизмом. Было показано, что интерферон стимулирует экспрессию рецепторов к соматостатину, повышая вероятность лечебного эффекта Октреотида. Аналоги соматостатина, в свою очередь, снижают частоту побочных эффектов альфа-интерферона .
Тем не менее, небольшое число исследований и достаточно противоречивые результаты не позволяют рекомендовать совместное применение препаратов для повседневной практики. Возможно, комбинация целесообразна при опухолях с низкой пролиферативной активностью при функционирующем карциноиде. Стандартным принято назначение интерферона альфа в дозе 3-5 МЕ от 3 до 5 раз в неделю. Более высокие дозы не приводили к увеличению эффективности.
С учетом удобства для больного представляется перспективным применение пегелированных форм интерферона (обычно 75-150 мг в неделю), самостоятельно или в комбинации с пролонгированными формами Октреотида и/или производными 5-фторурацила для приема внутрь. Учитывая отсутствие перекрестной резистентности с аналогами соматостатина, интерферон является препаратом выбора второй линии лекарственной терапии.
До настоящего времени нет единого мнения о месте химиотерапии в лечении карциноида. Обычно химиотерапия назначается при высокой пролиферативной активности (Ki 67 > 5-10 %). Химиотерапия в первой линии консервативного лечения улучшает прогноз и показана при карциноиде из верхнего отдела кишечной трубки – тимуса, бронха, желудка и поджелудочной железы, если Ki 67 превышает 10 %. В противоположность – при карциноидах из средних отделов кишечной трубки лечебные эффекты химиотерапии незначительны .
Несмотря на успешное внедрение в онкологическую практику химиопрепаратов нового поколения, существенных сдвигов в химиотерапии карциноида не наблюдается. Сохраняет свои позиции стрептозотоцин, имеющий лечебный эффект при самостоятельном применении до 46 %; доксорубицин, эффективный в 20 % случаев .
В целом однокомпонентная химиотерапия обладает минимальной активностью с непосредственным объективным ответом менее 30 %.
Комбинация стрептозотоцина и доксорубицина позволяет получить объективный эффект в 69 % случаев, с 5-фторурацилом – в 45 % .
При опухолях поджелудочной железы эффективность комбинации стрептозотоцина, 5-фторурацила и доксорубицина превышает 50 %. При локализации первичной опухоли в легком, прямой и толстой кишке и классическом среднем карциноиде эта комбинация малоактивна.
При низкодифференцированных карциноидах верхних отделов кишечной трубки (легкое, тимус) и мелкоклеточных формах нейроэндокринной опухоли толстой и прямой кишки с высокой пролиферативной активностью (Ki 67 > 15 %) химиотерапия проводится в режимах, эффективных при мелкоклеточном раке легкого. Хорошие лечебные результаты достигаются при совместном применении цисплатина (параплатина) и вепезида. Введение цисплатина в дозе 75-100 мг/м2 в первый день и вепезида в дозе 100-120 мг/м2 с первого по пятый дни каждого трехнедельного курса эффективны в 67 % случаев. Тем не менее, несмотря на частоту реализации объективных эффектов, высокая агрессивность этих опухолей предопределяет плохой прогноз: двухлетняя выживаемость составляет мене 20 % .
Судить о вероятности достижения лечебного эффекта химиотерапии возможно и по результатам радиоизотопного определения рецепторов соматостатина. Показано, что при высоком уровне накопления препарата эффективность химиотерапии не превышает 10 %, а при негативных значениях – в 70 % . Эти комбинации являются основными и рекомендуются для повседневной практики.
В настоящее время активно изучаются режимы с включением иринотекана, препаратов таргетной группы, включая иматиниб, антиангиогенные препараты, ингибиторы тирозинкиназы и др. Результаты этих клинических исследований ожидаются в ближайшее время.
Для оценки эффекта лечения карциноидов необходимо использовать комплексный подход с изучением опухолевых маркеров, секреции гормонов, динамики опухоль-ассоциированных симптомов и оценки функции органов, вовлеченных в опухолевый процесс. Использования методов только лучевой диагностики недостаточно, так как развитие фиброза может затруднять интепретацию данных.
Таким образом, выбор рациональной тактики лекарственного лечения карциноида основан в первую очередь на современных методах морфологической диагностики опухоли и определении ее маркеров. Своевременное применение современных хирургических методов и лекарственной терапии позволяет значимо увеличить продолжительность и качество жизни больных.
Литература
1. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors // Cancer. 2003;97:934-959.
2. Barakat M.T., Meeran K., Bloom S.R. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. 2004. Vol. 11. P. 1-18.
3. Kaltsas, G. A., Besser, G. M., Grossman, A. B. (2004). The Diagnosis and Medical Man-agement of Advanced Neuroendocrine Tumors. Endocr Rev 25: 458-511.
4. Kulke M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. 2003. Vol. 29. P. 363-370.
5. Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M. Carcinoid tumors and fibrosis: a relation with little ex-planation // Am J Gastroenterol 2004;99:1-13.
6. Norton J.A., Fraker D.L., Alexander H.R. et al. Surgery to cure the Zollinger – Ellison syn-drome // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 341. P. 635.
7. Modlin IM, Kidd M, Latich I. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterol-ogy. 2005;128:1717-1751.
8. Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neu-roendocrine gastrointestinal tumours // Neuroendocrinology.2005;80:394-424.
9. Sarmiento JM, Heywood G, Rubin J, et al. Surgical treatment of neuroendocrine metasta-ses to the liver: A plea for resection to increase survival // J Am Coll Surg. 2003;197:29-37.
10. Jamil A, Taylor-Robinson S, Millson C, et al. Orthotopic liver transplantation for the treatment of metastatic neuroendocrine tumours – analysis of all UK patients. Gut 2001;49.
11. Drougas JG, Anthony LB, Blair TK, et al. Hepatic artery chemoembolization for manage-ment of patients with advanced metastatic carcinoid tumors // Am J Surg. 1998;175:408-412.
12. Saltz L., Trochanowski B., Buckley M. et al. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors // Cancer. 1993. Vol. 72. Р. 244-248.
13. Bajetta E., Carnagi С., Ferrari L. et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors // Digest. 1996. Vol. 57 (Suppl. 1). Р. 72-77.
14. Erikkson B., Renstrup J., Iman H. et al. High_dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects // Ann. Oncol. 1997. Vol. 8. Р. 1041-1044.
15. O’Toole D., Ducreux M., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a pro-spective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance // Cancer. 2000. Vol. 88 (4). Р. 770-776.
16. Faiss S., Rath U., Mansmann U. et al. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours // Digest. 1999. Vol. 60. Р. 469-476.
17. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, et al. Prophylaxis of complications after pancreatic sur-gery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55(suppl 1):41-47.
18. Sarmiento JM, Que FG. Hepatic surgery for metastases from neuroendocrine tumors // Surg Oncol Clin N Am 2003;12:231-42.
19. Lamberts SW, van der Lely AJ, Hofland LJ. New somatostatin analogs: Will they fulfill old promises? // Eur J Endocrinol. 2002;146:701-705.
20. Krenning E. Radiotherapy in NET. An Educational Conference of the European Neuroen-docrine Tumor Network «Current Status of the Diagnosis and Treatment of Hereditary and Sporadic Neuroendocrine Tumors of the Gastroenteropancreatic System», 2004.
21. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. et al. Recent advances in radiological and radionu-clide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. P. 5-27.
22. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors // Digest. 2000. Vol. 62 (Suppl. 1). Р. 92-97.
23. Bajetta E, Zilembo N, Di Bartolomeo M, et al. Treatment of metastatic carcinoids and other neuroendocrine tumors with recombinant interferon-alpha-2a: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. // Cancer. 1993;72:3099-3105.
24. Eriksson В., Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors // En-docrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. Р. 451-460.
25. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours // Ann. Oncol. 2001. Vol. 12 (Suppl. 2). Р. 111-114.
26. Creutzfeldt W, Bartsch HH, Jacubaschke U, et al. Treatment of gastrointestinal endocrine tumours with interferon-alpha and octreotide // Acta Oncol. 1991; 30: 529-535.
27. Jensen R.T. and Doherty J.M. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome // Cancer: Principles and Practice of Oncology on CD_ROM._6 edition. 2000. Chapter 38.6.
28. Wiedenmann B, Pape UF. From basic to clinical research in gastroenteropancreatic neu-roendocrine tumor disease – The clinician-scientist perspective // Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):94-98.
29. Kvols L.K., Buck M. Chemotherapy of the metastatic carcinoid and islet cell tumors: a re-view // Amer. J. Med. 1987. Vol. 82. Р. 77.
30. Moertel C.G., Lavin P.T., Hahn R.G. Phase II trial of doxorubicin for advanced islet cell carcinoma // Cancer. Treat. Rep. 1982. Vol. 66. Р. 1567.
31. Moertel C.G., Lefkopoulo M., Lipsitz S. et al. Streptozotocin_doxorubicin, streptozoto-cin_fluorouracil, or chlorozotocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma // New Engl. J. Med. 1992. Vol. 326. Р. 519.
32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, et al. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms // Cancer 1991;68:227-32.
Следует помнить, что выбор схемы лечения карциноидных опухолей ЖКТ зависит от локализации и степени распространенности опухоли .
Карциноид с локализацией в аппендиксе
Для больных карциноидом с локализацией в аппендиксе и опухолями менее 1.5 см в диаметре аппендэктомия является методом выбора, обеспечивающим 100% ответ на лечение. При локализованной опухоли никакой дополнительной терапии не требуется. Опухоли размером 1.5 - 2 см лечатся с помощью аппендэктомии или более радикальной хирургической операции. Опухоли размером более 2 см рассматриваются как потенциально злокачественные. Распространение опухоли в мезоаппендикс не изменяет прогноз и схему лечения, но при инвазии в область слепой кишки требуется более обширная резекция. Вместе с гемиколэктомией проводится лимфаденэктомия.
Карциноиды прямой кишки
Для больных и карциноидными опухолями прямой кишки размером 1 см или менее в диаметре, простая фульгурация или местная резекция – самый приемлемый метод, обеспечивающий 100% ответ на лечение. При локализованной опухоли никакой дополнительной терапии не требуется. Опухоли размером 2 см или больше нужно рассматривать как злокачественные - требуется более обширная резекция. Решение об объеме операции принимается исходя из размера опухоли, степени ее распространения и необходимости абдоминальной перинеальной резекции, если невозможно использовать сфинктерсохраняющие техники. Однако сфинктерсохраняющая хирургия должна быть использована по возможности. Если операция выполняется в расширенном объеме, следует особо тщательно следить за общим состоянием пациента
Карциноиды тонкой кишки
Для больных с карциноидами тонкой кишки размером менее 1 см достаточно консервативной местной резекции. Для опухолей больших 1 см в диаметре показана клиновидная резекция слепой кишки с лимфатическими узлами. Больные с опухолями размером 1.5 - 2 см или более имеют риск рецидивов; однако, стандартная программа наблюдения за такими больными не выработана. У всех больных с карциноидами тонкой кишки следует уделить пристальное внимание обнаружению множественных первичных опухолей.
Карциноидные опухоли желудка, поджелудочной железы и толстой кишки
Это достаточно редкие опухоли. Оптимальный метод лечения – радикальная хирургическая резекция, хотя карциноидные опухоли желудка, поджелудочной железы и толстой кишкиобычно реже являются локальными, чем карциноиды в других частях ЖКТ. Учитывая, что карциноидные опухоли часто являются бессимптомными и медленно растущими, на момент постановки диагноза многие пациенты уже нуждаются в лечении отдаленных метастаз.
Методы лечения при метастатической карциноидной опухоли:
- Хирургическое лечение. Хирургическое лечение часто обеспечивает эффективное временное облегчение (даже при наличии отдаленных метастаз с сопутствующим злокачественным карциноидным синдромом или без него), особенно при стентировании или паллиативной резекции маленьких опухолей, создающих обструкцию в кишке. Однако эффективность увеличения объема хирургического вмешательства не доказана, за исключением резекции печеночных метастаз у больных с карциноидным синдромом. Хотя метастазы в печени обычно множественные и небольшие, а также не сгруппированы, многоразовые клиновидные резекции, криохирургия, или радиочастотная абляция метастазов может быть эффективна у больных с карциноидным синдромом.
- Химиотерапия. Хотя эффективность как моно-, так и комбинированной химиотерапии с разнообразными агентами была доказана (5-фтороурацил, доксорубицин, дакарбазин, циклофосфамид, 5- фтороурацил + стрептозоцин, и этопозид + цисплатин), ответ на лечение редко превышает 30%. Продолжительность действия обычно коротка, хотя отмечены случаи выживаемости без рецидивов в течение года. Имеются очень скудные свидетельства в пользу того, что химиотерапия увеличивает выживаемость. Химиотерапия должна использоваться только в паллиативных целях у пациентов с ярко выраженной симптоматикой. Такие пациенты – кандидаты на клинические испытания новых, более эффективных схем лечения.
- Химиоэмболизация печеночной артерии. Роль эмболизации печеночной артерии остается неясной. Химиоэмболизация печеночной артерии (например, с флоксуридином) в печеночной артерии не исследовалась перспективно у достаточного количества пациентов. Комбинация химиоэмболизации печеночной артерии с фтороурацилом, доксорубицином, митомицином, или цисплатином с механической эмболизацией печеночной артерии (волокна коллагена, гелевая пена, липиодол) продемонстрировала регресс объема метастазов печени на 50% и более у 60% из пациентов. Если эмболизация, проведенная в паллиативных целях, оказывается эффективной, ее можно повторять при возобновлении симптомов заболевания.
- Лучевая терапия. Роль лучевой терапии в лечении больных карциноидными опухолями с отдаленными метастазами ограничивается временным облегчением симптомов.Однако она может принести определенную пользу и относительно долгосрочное облегчение симптомов больным с метастазами в костях. Терапевтические дозы метаиодобензилгуанидина, меченного 131І(MIBG), по предварительным исследованиям, также способствуют облегчению симптоматики.
- Биологическая терапия (иммунотерапия). В исследованиях показано, что низкие дозы интерферона альфа в комбинации с октреотидом могут быть эффективными.
Методы лечения при карциноидном синдроме
1. Хирургическое лечение: Хирургия иногда является очень эффективной у пациентов, который имеют обширные печеночные метастазы, доступные для удаления хирургическим путем (единичные или множественные). Рецидивирующие печеночные метастазы (после предыдущей резекции) следует вновь подвергать резекции, если они локализованы в области, где резекция может быть сделана без существенного риска для жизни больного. Дополнительные нерезективные хирургические абляционные техники включают в себя криохирургию, радиочастотное удаление, и подкожные спиртовые инъекции. Некоторым больным с медленно развивающимся карциноидным поражением клапанов сердца показано протезирование клапанов.
2. Эмболизация печеночной артерии. Для больных с обширными или симптоматическими печеночными метастазами эмболизация может вызвать существенный некроз опухоли. Однако побочные эффекты эмболизации могут превышать пользу от лечения. Эти эффекты можно смягчить, если проводить процедуру с интервалами от нескольких недель до нескольких месяцев. Побочные эффекты включают в себя боль в животе, повышение температуры, тошноту и быстрое ухудшение состояние больного. Однако многим пациентам процедура приносит заметное облегчение симптомов заболевания. У некоторых пациентов такое лечение можно сочетать с систематической химиотерапией. Химиоэмболизация печеночной артерии может вызвать регресс метастазов у избранных пациентов на всем протяжении курса лечения.
3. Фармакологическое лечение. Аналог соматостатина (октреотид) , как продемонстрировано исследованиями, может облегчить симптомы злокачественного карциноидного синдрома у большинства пациентов, с существенным снижением уровня 5-гидроксииндолеуксусной кислоты (5-HIAA). Однако уменьшение размеров опухоли наблюдается редко. Пациентам могут принести пользу специфические фармакологические вмешательства, которые либо пресекают выработку организмом 4. Интерферон альфа. вазоактивных аминов, либо блокируют их периферические эффекты. Агенты для таких вмешательств включают в себя ципрогептадин и блокаторы H2-рецепторов. Моноаминных ингибиторов оксидазы и β– адренергических антагонистов у этих пациентов следует избегать ввиду возможности обострения симптоматики засчет ингибиции уменьшения секреции серотонина или ускорения «пика» карциноидного синдрома.
Показана некоторая эффективность лечения интерфероном альфа для смягчения симптомов карциноидного синдрома или уменьшения роста опухоли. Однако этот эффект кратковременный и побочные эффекты от лечения могут превышать терапевтическую пользу, хотя и сообщалось, что интерферон альфа позволяет достичь смягчения симптоматики у пациентов, которым не показан октреотид. Комбинация интерферона альфа и инъекционного 5- фтороурацила также доказала противоопухолевую и/или противогормональную эффективность и, подобно другим лекарственным комбинациям, также может обеспечить качественное временное облегчение симптоматики. В исследованиях также показано, что низкие дозы интерферона альфа в комбинации с октреотидом могут быть не менее эффективными.
5. Пациенты с симптомами карциноидного синдрома должны рассматриваться как кандидаты на клинические испытания других схем комбинированной химиотерапии.
Американское общество по борьбе с раком
и Американский Национальный Институт Рака
Одна из самых непонятных страниц хирургии тонкой кишки - карциноиды. Считают, что этот термин ввел в 1907 году Obendorfcn, а первая публикация в России о карциноиде тонкой кишки относится к 1914 году и принадлежит А. И. Абрикосову. И. Н. Залевскин (1939), ссылаясь на статистику А. И. Абрикосова, пишет, что карциноиды встречаются реже, чем другие опухоли тонкой кишки и на 1000 вскрытий встречаются 1-2 раза. Более поздние статистики дают другие соотношения. Так, М. И. Брусиловский (1965) пишет, что карциноиды тонкой кишки занимают относительно большой удельный вес по сравнению с другими опухолями этой локализации. Правда, ниже автор приводит разноречивые данные: Dockerty (1943) в сборной статистике определяет удельный вес карциноидов среди других опухолей тонкой кишки в 23%, a Adamson. Postlethwait (1958) - в 8,3%. Впрочем и в том, и в другом случае число карциноидов тонкой кишки не преобладает над числом других опухолей. Это подтверждается и изучением литературы, в которой удастся найти лишь единичные сообщения, посвященные этому заболеванию. Карциноиды долгое время считали доброкачественными, да и сейчас в руководствах по патологической анатомии эти опухоли называют доброкачественными (А. И. Абрикосов, А. И. Струков, 1954; А. И. Струков, 1971). В хирургической печати этот вопрос давно решен в пользу злокачественности, ибо карциноиды склонны к настойчивомурецидивированию и часто дают метастазы. По данным Diffen-baugh, Anderson (1956), злокачественное течение имеется у 34,2% карциноидов, что соответствует результатам изучения этого вопроса Б. С. Даниловой и П. Ф. Калитеевским (1965), которые на 417 больных карциноидами тонкой кишки, собранными из литературы, у 166 (39,3%) обнаружили метастазы. По сведениям М. И. Брусиловского (1965), в мировой литературе описано более 500 больных с карциноидами тонкой кишки.
Карциноиды тонкой кишки
Не будем давать общую характеристику этих опухолей (она приведена в предыдущей главе), а коснемся лишь особенностей карциноидов в связи с локализацией в тонкой кишке. Со времени публикации обстоятельной работы И. Н. Залевского (1939) представление о карциноидах тонкой кишки существенно изменилось. Автор подчеркивал, что до его публикации карциноиды тонкой кишки не имели клинического значения, так как были находкой на секционном столе, и отмечал некоторые особенности течения этого заболевания: исключительная редкость метастазирования, небольшие размеры, отсутствие стеновое. Последнее обстоятельство опровергается самим И. Н. Залевским, показавшим яркий клинический пример карциноида тонкой кишки, вызвавшего сужение ее просвета (рис. 67).
Карциноиды представляют собой небольшие плотные опухоли серовато-желтого цвета. Величина их бывает около 1-3 см и редко достигает значительных размеров. Примерно у 7з больных карциноиды бывают множественными (Docherty, 1943; Ritchie, 1956; М. И. Брусиловский, 1965; и др.), что обусловливает обязательную ревизию всех органов живота во время операции. Рост карциноида начинается чаще всего в подслизистом слое, а затем опухоль захватывает все слои. Долгое время карциноиды не изменяют просвет кишки и протекают бессимптомно. Суживая просвет кишки, иногда как при раке кольцевидно (наблюдение Б. С. Даниловой, П. Ф. Калитеевского), карциноид вызывает нарушение проходимости. Опухоль может расти эндоинтестинально и экзоинтестинально; редко встречаются инфильтрирующие формы. Нередко карциноиды вызывают вокруг пораженной петли кишки спаечный процесс (М. И. Брусиловский). Важной особенностью патогенеза является гормональная активность этих опухолей: они выделяют серотонин, чем обусловливают развитие карциноидного синдрома (приливы к голове, цианоз верхней половины тела и лица, отеки, приступы бронхиальной астмы, боли в животе, частый водянистый стул, недостаточность трехстворчатого клапана и стеноз легочной артерии).
Локализуются карциноиды преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки, что в некоторых случаях вынуждает прибегать к выполнению гемиколэктомии. Метастазирование осуществляется по лимфатическим путям и гематогенно - в печень. Появление метастазов в печени нарушает процесс инактивации серотонина, что может вызвать появление карциноидного синдрома или делает его более выразительным.
Клиническое течение до появления карциноидного синдрома ничего характерного не имеет. Небольшие опухоли, не влияющие на просвет кишки, очень долго ничем себя не проявляют, а потому обнаруживаются случайно или при появлении метастазов и карциноидного синдрома. Однако карциноиды могут вызывать осложнения, свойственные другим злокачественным опухолям: непроходимость кишечника (инвагинация, заворот, спаечная), кровотечение, прободение в брюшную полость.
Многие авторы считают характерным для карциноидов частые (до 10-12 раз в сутки) водянистые поносы со слизью, но без крови, приводящие больного к крайнему истощению. Карциноиды могут сопровождаться общими симптомами, свойственными другим злокачественным опухолям тонкой кишки и кровоточащим доброкачественным: слабость, нарастающая утомляемость, понижение аппетита, тошнота, иногда рвота, исхудание, анемия. Весьма часто карциноиды тонкой кишки вызывают симптоматику частичной кишечной непроходимости. Характерен карциноидный синдром, но он, как правило, появляется в поздние стадии развития болезни.
Диагностика представляет большие трудности. Облегчает распознавание наличие карциноидного синдрома. Надо помнить об этом, а также о характерном для карциноидов тонкой кишки частом изнуряющем поносе без примеси крови. Мысли о возможности карциноидной опухоли помогут привлечь к диагностике исследование серотонина крови и 5-оксииндолуксусной кислоты (продукта расщепления серотонина) в моче.
Рентгенологические методы исследования обнаруживают изменения, свойственные опухолям тонкой кишки и некоторые характерные для карциноидов: небольшой асимметричный дефект наполнения и перегиб дистальной петли кишки (Miller, Hermann, 1942).
Общие принципы лечения карциноидов тонкой кишки такие же, как и при локализации в желудке. Но непосредственные и отдаленные результаты лечения хуже. Имеется большая склонность к рецидивированию
.
Хирургическое лечение . Единственным эффективным методом лечения карциноида является радикальное удаление опухоли, а также регионарных и отдаленных метастазов.
При карциноиде отростка применяется обычная аппендэктомия, обеспечивающая, как правило, полное выздоровление больных. Некоторые хирурги рекомендуют обязательное удаление брыжейки отростка (3. К. Дуплик, 1967), а при распространении опухолевого роста на брыжейку, регионарные лимфоузлы и сосуды считают показанной гемиколэктомию (Latham и др., 1961). В случаях карциноида подвздошной кишки используются два вида оперативного вмешательства: «выключение» пораженного участка или его резекция вместе с брыжейкой и лимфатическими узлами. Большинство исследователей отдает предпочтение второму способу операции. Смертность при резекции кишки достигает 20% (Thorson, 1958), но в то же время многие больные после выписки из стационара сохраняют работоспособность и лишены каких бы то ни было симптомов заболевания. По мнению Moertel (1961), операция должна производиться даже при наличии отдаленных метастазов. Указанный автор в течение 5 лет проследил судьбу таких больных, подвергнутых резекции кишечника. Оказалось, что 38% из них были живы, причем у 21 % отмечены метастазы в печень.
При карциноидах желудка прибегают либо к иссечению опухоли, либо (чаще) к субтотальной резекции желудка (при множественных очагах роста) вместе с большим сальником.
Принимая во внимание значительную травматичность удаления прямой кишки и большое количество осложнений, хирурги осторожно подходят к решению вопроса об операции при карциноиде прямой кишки. К радикальной операции, как при раке прямой кишки, прибегают лишь в тех случаях, когда размеры опухоли превышают 2 см, а по данным биопсии с последующим гистологическим исследованием, она распространяется в мышечный слой и инфильтрирует стенку кишки. При меньших размерах и отсутствии инвазивного роста применяется иссечение опухоли (В. П. Петров и А. П. Тетдаев, 1968; Sokoloff, 1968; Avulo, 1969). Такие больные подвергаются тщательному и длительному диспансерному наблюдению.
Больным с карциноидным синдромом также необходимо рекомендовать оперативное лечение. В этих случаях удаляется первичный источник опухолевого роста и иссекается доступная часть метастазов. Указанные мероприятия значительно облегчают состояние больных и улучшают их самочувствие. Иногда временно прекращаются приступы «покраснения». Карциноид растет медленно, и поэтому подобная паллиативная операция кажется вполне оправданной. Недавно Zeegen и др. (1969) с успехом применили удаление доли печени у больной с метастазирующим карциноидом подвздошной кишки и тяжелым карциноидным синдромом.
Одним из показателей эффективности операции любого вида является определение 5-ГОИУК в моче. Стойкое понижение ее выделения свидетельствует о положительном результате оперативного вмешательства, в то время как стабильное высокое содержание 5-ГОИУК относится к плохим прогностическим признакам.
Консервативное лечение . Принимая во внимание значение катехоламинов в освобождении калликреина клетками карциноида с последующим развитием приступов покраснения, в литературе последних лет приводятся материалы об эффективности средств, воздействующих на α- и β-рецепторы - блокаторы этих адренореактивных функциональных систем (Mason и Melman 1966; Ludwig и др., 1968). Наиболее эффективным среди них оказался β-блокатор - пропранолол (30 мг per os pro die), введение которого не предупреждает приступов покраснения, но отчетливо уменьшает их частоту и тяжесть. Возможно, сочетанное применение α- и β-блокаторов (типа регитина) окажется более действенным в терапии приступов покраснения. По данным Ludwig и др., назначение α-блокаторов не давало лечебного эффекта в подобных случаях. Иногда после приема пропранолола усиливался понос, что резко ухудшало состояние больных.
Аминазин обладает способностью уменьшать сосудистую реакцию при повышенной концентрации в крови кининов, но этот препарат не всегда оказывает лечебный эффект при приступах покраснения. Morrelli и др. утверждают, что аминазин прямым и непрямым путем ослабляет действие брадикинина, в то время как пропранолол уменьшает освобождение этого кинина адреналином.
Кортикостероиды in vitro и у больных с карциноидом бронха могут предотвращать освобождение калликреина, что объясняет у отдельных больных с карциноидным синдромом успешное их применение. Прямые общеизвестные антагонисты калликреина типа трасилола оказались полностью неэффективными у таких больных.
Рентгенотерапия считается мало эффективным методом лечения из-за малой чувствительности карциноидных клеток к лучевым воздействиям (Sokoloff, 1968).
Вазомоторные расстройства при синдроме покраснения могут несколько уменьшаться под влиянием антигистаминных препаратов в обычных дозах (димедрол, пипольфен, супрастин). У больных с сердечной недостаточностью используются сердечные гликозиды, мочегонные средства.
Иногда у больных с функционирующим карциноидом наблюдаются нарушения процессов всасывания в кишечнике, сопровождающиеся поносами. В этих случаях могут быть эффективны антагонисты серотонина, в частности метисергид (Melman и др., 1965).
В целом следует признать, что в настоящее время еще нет эффективных средств консервативного лечения карциноидного синдрома, а используемые медикаментозные средства вызывают лишь кратковременное устранение отдельных симптомов или уменьшение степени их выраженности.
Карциноид (аргентаффинома, хромаффинома, карциноидная опухоль, опухоль АПУД-системы) - редко встречающаяся нейроэпителиальная гормонально-активная опухоль, продуцирующих в избыточном количестве серотонин. Карциноиды образуются в кишечных криптах из кишечных аргентаффиноцитов (клетки Кульчицкого), которые относятся к диффузной эндокринной системе.
Опухоль встречается с частотой 1:4000 населения, а по данным паталогоанатомических исследований частота карциноидных опухолей составляет 0.14%. Карциноидные опухоли могут обнаруживаться почти во всех органах и тканях. Карциноид составляет 5-9% всех опухолей желудочнокишечного тракта. По данным А. В. Калинина (1997) карциноид локализуется в червеобразном отростке в 50-60% случаев, в 30% - в тонкой кишке. Значительно реже карциновд локализуется в поджелудочной железе, бронхах, желчном пузыре, яичниках и других органах.
Наибольшее количество серотонина продуцируют карциноиды, локализующиеся в тощей, подвздошной и правой половине толстой кишки. При локализации карциноида в желудке, поджелудочной железе, 12-перстной кишке, бронхах количество серотонина, продуцируемое опухолью, значительно меньше.
Впервые О. Lubarsch в 1888 г. дал патологоанатомическое описание опухолевых образований, происходящих из этих клеток, впоследствии названных аргентаффинными.
Название «карциноид» предложено S. Oberndorfer в 1907 г. для обозначения опухоли кишечника, имеющей сходство с раковой опухолью (карциномой), но отличающейся от нее меньшей злокачественностью. Эти опухоли составляют 0,05-0,2% всех злокачественных новообразований и 0,4-1% всех неоплазм желудочно-кишечного тракта. Около 1-3% из них локализуется в толстой кишке, в ряде случаев - в червеобразном отростке. Так, по данным J. Arid, в 5-8% червеобразных отростков, удаленных по поводу хронического аппендицита, гистологически выявляется аргентаффинома. По статистике F. W. Sheely и М. Н. Floch (1964), охватывающей 554 описания злокачественных опухолей тонкой кишки, в 65 случаях (11,7%) наблюдались карциноиды, которые чаще локализовались в дистальном отрезке подвздошной кишки. Описаны карциноиды прямой кишки. Встречаются эти опухоли в бронхах, поджелудочной железе, печени, желчном пузыре, предстательной железе. Они бывают в любом возрасте, изредка в детском и юношеском (средний возраст больных с этой патологией 50-60 лет), приблизительно одинаково часто у мужчин и женщин.
Карциноиды - относительно медленно растущие опухоли. Поэтому вследствие длительного отсутствия местных симптомов, объясняемого в первую очередь малым размером опухолей и их медленным ростом, карциноиды долгое время считались «едва ли не невинными разрастаниями слизистой оболочки кишечника, случайной находкой во время операции или вскрытия». Позже была доказана злокачественность опухоли, которая при локализации в тонкой кишке дает метастазы в 30-75% случаев. При карциноидах толстой кишки в 70% случаев выявляют метастазы; 5-летняя выживаемость составляет 53%. Наиболее часто описывают единичные и множественные метастазы карциноида в регионарные лимфатические узлы, брюшину, различные отделы кишки и печень.
Опухоль, как правило, располагается в подслизистом слое кишки и растет в направлении мышечного и серозного слоя; размеры ее обычно невелики, диаметр чаще варьирует от нескольких миллиметров до 3 см. На разрезе ткань опухоли имеет желтый или серо-желтый цвет, отличается большим содержанием холестерина и других липидов, плотная. При карциноиде нередко происходит утолщение и укорочение створок трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии и как следствие - клапанный порок, мышечная гипертрофия и дилатация правого желудочка.
При гистологическом исследовании определяется характерное строение карциноидной опухоли. В цитоплазме клеток двоякопреломляющие липиды и, что особенно характерно, зерна, содержащие серотонин, выявляемые гистологически с помощью хромаффинной и аргентаффинной реакций.