Патогенез синдрома поликистозных яичников гормональные изменения. Реферат - синдром поликистозных яичников. Список использованной литературы

6808 0

(СПЯ) — гетерогенный клинический синдром, характеризующийся гиперандрогенией и овуляторной дисфункцией (табл. 1). Впервые СПЯ описан Д. Штейном и Д. Левенталем в 1935 г.

Таблица 1

Синдром поликистозных яичников

Этиология

Большое значение имеет генетическая предрасположенность; предполагается полигенный характер наследования. Среди генов кандидатов рассматриваются гены, участвующие в биосинтезе инсулина и стероидных гормонов: INS, VNTR, СYРII и другие. Вероятно, генетическая предрасположенность к СПЯ сходна с таковой для сахарного диабета 2 типа (СД-2) и ожирения. Семейный анамнез большинства пациенток к СПЯ отягощен по ожирению, СД-2 и другим компонентам так называемого метаболического синдрома.

Патогенез

1. В основе патогенеза лежит гиперпродукция андрогенов яичниками; наряду с этим в избыточных количествах могут продуцироваться и надпочечниковые андрогены. Причина нарушения функции яичников не вполне понятна. Так, описано нарушение активности фермента Р450с17а, но, вероятно, это не первичный дефект, а маркер повышения стероидпродуцирующей активности яичника.

2. При СПЯ определяется повышение частоты и амплитуды продукции гонадотропин-рилизинг-гормона, в результате чего повышается продукция ЛГ; вероятно это является следствием ановуляции и низкого уровня прогестерона. Избыток ЛГ способствует повышению продукции андрогенов клетками теки и их гиперплазии.

3. У большинства пациентов с СПЯ имеется той или иной выраженности ожирение и, как следствие, гиперинсулинемия. Рецепторы инсулина и ИРФ-1 обнаруживаются в строме яичника, при этом инсулин в присутствии ЛГ может стимулировать продукцию андрогенов. Кроме того, инсулин способствует снижению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что усугубляет гиперандрогению, т.к. способствует увеличению уровня свободных фракций андрогенов и эстрогенов (рис. 1).

Этиология и патогенез синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), несмотря на многочисленные исследования, остаются недостаточно выясненными. Причинами появления этой патологии являются различные патологические состояния при беременности, которые ухудшают внутриутробное развитие плода (тяжелые поздние гестозы, экстрагенитальные заболевания, угроза прерывания беременности, применение в период беременности медикаментозных, особенно гормональных, препаратов), частые инфекции, перенесенные в детстве, интоксикации, чрезмерные умственные и физические нагрузки, неполноценное питание, наследственные факторы, тяжелые стрессовые ситуации, неблагоприятные экологические факторы. Необходимо отметить, что за последние годы частота развития поликистоза яичников имеет тенденцию к увеличению, особенно у девушек и женщин молодого возраста, но улучшились и возможности более точной диагностики этой патологии.

Существует несколько гипотез развития синдрома поликистозных яичников. Согласно им, в 1980 году М.Н. Крымская определила три патогенетические формы этой патологии:

• 1) яичниковую типичную форму СПКЯ, которая является следствием дефекта ферментных систем в яичниках;
• 2) надпочечную форму с компонентом гиперандрогении;
• 3) центральную диэнцефальную форму, которая возникает при нарушениях в гипоталамо-гипофизарной системе.

Сторонники яичниковой и надпочечниковой гипотез развития СПКЯ считают, что при первичной недостаточности ферментов в этих железах меняется синтез эстрогенов из андрогенов, что приводит к избытку и накоплению андрогенов. Увеличение синтеза андрогенов в надпочечниках нарушает фолликулогенез и синтез эстрогенов в яичниках, в результате развивается кистозная атрезия фолликулов яичника. На сегодня наиболее обоснованной является теория центрального генеза развития СПКЯ. Функциональные и морфологические нарушения в яичниках являются следствием измененной гипоталамо-гипофизарной неадекватной стимуляции.

При нарушении ритма выделения гонадотропин-рилизинг-гормона увеличивается синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и уменьшается секреция фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Избыток ЛГ приводит к весомому увеличению синтеза андрогенов из холестерина в фолликулах, недостаток ФСГ и избыток андрогенов - к образованию атрезии фолликулов, мелких кист, гиперплазии стромы яичников, утолщение их оболочки.

Различают первичные поликистозные яичники, которые возникают в период полового созревания и обусловлены дефектом ферментных систем в яичниках. Вторичные поликистозные яичники могут быть следствием различных эндокринопатий: нейрообменно-эндокринного синдрома, гиперпролактинемии, синдрома Иценко-Кушинга, адреногенитального синдрома и др.

Патологическая анатомия и гистология

Размеры поликистозных яичников большие нормы в 2-6 раз, овоидной (яйцевидной) формы, как правило, они двусторонне увеличены, капсула гладкая, плотная, беловатая, в ней разветвлены сосуды. На разрезе толщина капсулы превышает норму в 8-10 раз, желтые тела отсутствуют. Для гистологической картины характерны склероз и утолщение капсулы, гиперплазия стромы яичников, кистозная атрезия фолликулов, отсутствие зрелых фолликулов

Оглавление
1. СПКЯ - это комплекс симптомов, свидетельствующих о нарушениях со стороны репродуктивной, эндокринной и метаболической функции организма женщины. Основными клиническими проявлениями его являются олигоменорея или аменорея, характерное увеличение яичников, повышение уровня ЛГ, андростендиона и тестостерона на фоне нормального или немного сниженного уровня содержания ФСГ. Несколько менее постоянными признаками являются гирсутизм и ожирение. 2. Наиболее распространенные формы заболевания:
* типичная форма СПКЯ с преимущественно яичниковой гиперандрогенией;
* сочетанная форма заболевания, развивающегося на фоне яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении;
* центральная форма с выраженными нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС.
сам по себе факт увеличения яичников не является обязательным признаком СПКЯ .
Для СПКЯ характерно увеличение секреции ЛГ при содержание ФСГ в пределах нормы или чуть ниже. Наиболее информативным для распознавания синдрома является отношение ЛГ/ФСГ при СПКЯ достигающее более 3 (при норме 1-2).
:
* повышение содержания ЛГ при низком уровне ФСГ,
* повышение содержания ЛГ при нормальном уровне ФСГ,
* содержание ЛГ на верхней границе нормы на фоне низкого уровня ФСГ.
Способствующая развитию гиперандрогении повышенная тоническая стимуляция гонад обусловливает постепенную их перестройку. Уровень ФСГ снижается потому в яичниках возникает дефицит зреющих фолликулов, а ослабление эстрогенных и усилением андрогенных воздействий приводит к изменению гормонального статуса.
считают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников. А также хроническую гиперинсулинемию.
Гиперпролактинемия при СПКЯ у части пациентов может относиться к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других - служит лишь следствием основного заболевания.
или ожирением (большинство имеют абдоминальный фенотип), и инсулиновой недостаточностью или диабетом 2-го типа. Понимание механизмов развития инсулинорезистентности играет важную роль для разработки диагностических и лечебных мероприятий при СПКЯ. 3. Затруднения в идентификации различных вариантов СПКЯ обусловлены тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно связаны, и поражение любого неизбежно оказывает влияние на состояние других и, следовательно, на функциональное состояние репродуктивной системы в целом.
, хотя диагноз нередко устанавливается в более поздние сроки, чаще при обследовании по поводу бесплодия.
Хроническая ановуляция и отсутствие признаков секреторной трансформации эндометрия относятся к числу типичных проявлений СПКЯ при всех формах заболевания.

.
Очень редко в ПКЯ обнаруживается желтое тело.
При оценке ожирения для диагноза , нежели оценка отношения ее к окружности бедер или определение массы тела.
: содержание гонадотропных гормонов, вычисление отношения ЛГ/ФСГ, проведения распространенных функциональных проб, определение моноаминов (ДА и серотонина). 4. Ведение пациенток с СПКЯ должно начинаться не с медикаментозных или хирургических воздействий, а с адаптации больных к специальной программе изменения образа жизни, диетического режима, исключения таких вредных привычек.
Современная стратегия при СПКЯ основана последовательном проведении лечебно-диагностических мероприятий. К ним относятся:
* изменение образа жизни, снижение веса, диета;
* назначение адъювантного медикаментозного воздействия (кломифен, ОК, гонадотропины, аГнРГ - агонисты гонадотропин-релизинг гормонов), преследующего одновременно и диагностические цели;
* инсулинсенситизирующее лечение применятеся по необходимости;
* хирургическое (преимущественно, лапароскопическое) воздействие, в том числе с применением разнообразных хирургических методов;

При центральной форме СПКЯ субтотальная резекция яичников нецелесообразна, и предпочтение отдается назначению гормональных препаратов.
, которые нередко оказываются безуспешными.
5. Выбор хирургического метода воздействия для больных с яичниковой гиперандрогенией, неоперативных методов для лечения больных с надпочечниковой и центральной формами заболевания, а также для сочетанного применения хирургического и медикаментозного методов при других, более сложных формах.
При лапароскопическом доспуте применяются методы:
* клиновидная резекция яичников;
* каутеризация яичников монополярным коагулятором;
* каутеризация яичников арготовым лазером;
* монополярная электрокоагуляция;
(наступление беременности) после хирургического вмешательства составила от 43% до 56% (в зависимости от анамнеза и выбранного метода).
Под влиянием удаления гиперплазированной тека-ткани независимо от избранной методики снимается блокада гипофизарно-гипоталамической системы и у резистентных к гормональным воздействиям больных восстанавливается чувствительность к экзогенным гормонам, что способствует повышению эффективности комбинированного лечебного воздействия.
Через 8-12 месяцев после операции или после родов (при успешном лечении бесплодия) отмечено возобновление клинических проявлений заболевания. 6. Эффективность программы ЭКО и ПЭ зависит от продолжительности и компонентов проведенного ранее консервативного лечебного воздействия. Более благоприятные результаты с помощью ЭКО и ПЭ были получены у пациенток, не получавших до включения в программу предварительного лечения или лечившихся консервативными методами менее 1 года, а также при преимущественно центральной форме заболевания.
Медикаментозные воздействия могут в определенной мере способствовать достижению кратковременного эффекта - восстановлению овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем этот эффект пропадает. 7. Особого внимания заслуживают данные изучения течения заболевания у 40 подростков с СПКЯ с 14-15 лет с наблюдением их в течение последующих 6-20 лет. При первичном обследовании c помощью УЗИ была выявлена типичная для ПКЯ структура яичников, а индекс ЛГ/ФСГ превышал 2,5 в каждом 4-м наблюдении. 8. К отдаленным последствиям СПКЯ относят трех основных патологических состояний, развивающихся у женщин старших возрастных групп: сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентность или диабета 2-го типа, и рака эндометрия.
Существенно более высокий риск нарушенной толерантности к глюкозе и развития диабета 2-го типа встречается среди данного контингента женщин во всех весовых категориях и в молодом возрасте. Таким образом, пациентки со сложным и многокомпонентным патогенезом СПКЯ и их потомство должны служить предметом пристального внимания врачей, начиная с детского и до постменопаузального возраста.

СПКЯ представляет собой клинический комплекс симптомов, объединяющий признаки и симптомы, свидетельствующие о нарушениях со стороны репродуктивной, эндокринной и метаболической функции организма женщины. Основными клиническими проявлениями его являются олигоменорея или аменорея и бесплодие на фоне характерного увеличения яичников, повышение уровня ЛГ, андростендиона и тестостерона на фоне нормального или немного сниженного уровня содержания ФСГ в плазме периферической крови. Несколько менее постоянными признаками являются гирсутизм и ожирение.
Долгое время его диагностическими критериями служили аменорея, гирсутизм, ожирение, бесплодие и наличие увеличенных поликистозно-измененных яичников (ПКЯ).

В центре заболевания находится такой морфологический критерий, как поликистозные изменения яичников. В то же время полиморфизм клинических и биохимических проявлений и степень выраженности отдельных симптомов зависят от нередкого сочетания с такими «внешними» (по отношению к развитию заболевания) факторами, как гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность.

СПКЯ свойственны характерные для поликистозных яичников особенности: утолщение белочной оболочки, склерозирование ткани яичника и отсутствие желтых тел. При гистологическом исследовании можно выявить множественные кисты в субкортикальном слое яичников, утолщение белочной оболочки с фиброзом подлежащих тканей и большое количество атретических фолликулов с утолщением theca interna.

Результаты исследований дают основание для выделения в современной репродуктивной медицине нескольких патологических состояний, связанных с рассматриваемой патологией, - наличие ПКЯ как таковых без выраженных нейроэндокринных нарушений и СПКЯ как в первоначальном классическом его описании, так и в сочетании с сопутствующими системными изменениями.

Патогенез

Последние годы характеризуются значительным расширением представлений о патогенезе СПКЯ и отдельных клинических его проявлениях. Установлено, что характерные изменения яичников можно обнаружить при различных патологических состояниях организма женщины - АТС (Адреногенитальный синдром), синдроме Иценко-Кушинга, гиперпролактинемии, генитальном туберкулезе, а также у некоторых женщин на фоне хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний гениталий и перенесенной в пубертатном периоде или в ранней репродуктивной фазе хронической тонзиллогенной инфекции. Кроме того, ряд стрессорных ситуаций, таких как начало половой жизни, психические травмы, смена климато-географических условий проживания и др., способны спровоцировать появление первых клинических симптомов заболевания на фоне предшествовавшей с раннего возраста преклинической его стадии.

Наиболее распространенные формы заболевания:
типичная форма СПКЯ с преимущественно яичниковой гиперандрогенией, в определенной степени соответствующая синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке;
сочетанная форма заболевания, развивающегося на фоне яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении;
центральная форма с выраженными нарушениями со стороны гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС.

Как уже указывалось, наличие характерных поликистозных изменений яичников служит основным критерием заболевания, однако сам по себе факт увеличения яичников не является облигатным признаком СПКЯ .

По мнению одних исследователей, нормальные по величине яичники могут встречаться на начальных стадиях заболевания; другие считают, что отсутствие увеличения яичников чаще сопутствует различным стадиям развития сочетанной надпочечниковой (гиперплазия коры надпочечников) и яичниковой гиперандрогении, обусловленной соответствующими энзимными нарушениями.

Чаще всего встречаются нарушения на одной из заключительных стадий стероидогенеза - на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тестостерон (активный андроген), и, в значительно меньших количествах, андростендион, а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы.

Другой энзимный дефект - недостаточность 3-ол-дегидрогеназы: в этом случае биосинтез стероидов идет иным путем и в плазме крови определяется очень высокий уровень ДЭА и андростендиона наряду со значительным повышением уровня тестостерона. Продукция эстрогенов при подобном варианте энзимных нарушений несколько выше и при отсутствии недостаточности 19-гидроксилазы достигает почти нормального уровня.

Нарушение биосинтеза стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы, что выражается в нарушении циклической секреции гонадотропинов и приводит к развитию гиперплазии стромы, тека-ткани и клеток ворот яичников. В итоге в перечисленных структурах накапливаются в избыточных количествах андрогенные предшественники эстрогенов, которые впоследствии частично превращаются в Э1 (эстрон). В свою очередь часть Э1 превращается в периферических тканях в Э2 (эстрадиол), однако концентрация его в плазме периферической крови не до стигает уровня, характерного для середины фолликулиновой фазы здоровых женщин, лишена предовуляторного и лютеинового пиков и имеет монотонный характер.

В формировании СПКЯ важная роль принадлежит нарушениям со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, принимающим участие в механизме первоначального развития яичниковой патологии и поддержания патологического процесса на последующих стадиях заболевания .

При энзимном дефекте в надпочечниках вырабатываются в значительных количествах ДЭА, ДЭА-С, андростендион, которые в периферических тканях частично превращаются в эстрогены. Возрастает синтез ЛГ в гипофизе, что в свою очередь способствует развитию гиперплазии тека-ткани и стромы яичников. В результате в перечисленных структурах в избытке синтезируются андрогены, под влиянием которых утолщается белочная оболочка и развиваются структурные изменения яичников.

Первичный энзимный дефект в коре надпочечников может способствовать вовлечению в патологический процесс и яичников с формированием в них характерных структурных изменений и возникновением сочетанной гиперандрогении (надпочечникового и яичникового генеза).

У женщин с ПКЯ и гиперандрогенией отмечены нарушения стероидогенеза, обусловленные дисфункцией коры надпочечников из-за недостаточности 21-гидроксилазы.

Для СПКЯ характерно увеличение секреции ЛГ с неупорядоченными колебаниями, содержание ФСГ в плазме периферической крови находится в пределах возрастной нормы или несколько снижено. Наиболее информативным для распознавания синдрома является отношение ЛГ/ФСГ, оптимальное значение которого, необходимое для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышает 1,5. При СПКЯ отношение ЛГ/ФСГ достигают цифр больше 3.

При СПКЯ встречаются три варианта соотношений ЛГ/ФСГ:
- повышение содержания ЛГ при низком уровне ФСГ,
- повышение содержания ЛГ при нормальном уровне ФСГ,
- содержание ЛГ на верхней границе нормы на фоне низкого уровня ФСГ.

При всех перечисленных вариантах отношение ЛГ/ФСГ больше 2,5. Подобные изменения секреции гонадотропных гормонов приводят к неадекватной стимуляции яичников, в результате чего уменьшается количество зреющих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов.

У женщин с бесплодием на фоне гирсутизма (среднее гирсутное число 27,2) и наличием лапароскопических признаков ПКЯ выявлено двукратное превышение уровня содержания ЛГ в плазме периферической крови в сравнении с контрольной группой здоровых женщин репродуктивного возраста с ненарушенной репродуктивной функцией, что составило 13,7 (11,2-16,8) МЕ/л; в 2 раза выше оказалось и соотношение ЛГ/ФСГ - 4,0 (3,2-5,0), а уровень содержания тестостерона - 3,2 (2,7-3,7) нмоль/л. В несколько меньшей степени было повышено содержание ПРЛ - 402,4 (339,5-476,9) при 264,5 (223,2-313,6) мМЕ/л в норме и андростендиона - 9,2 (9,1-9,4) при норме 6,3 (5,6-7,2) нмоль/л. На этом фоне было отмечено снижение уровня Э2 - 256,0 (211,7-309,6) при норме 343,3 (298,5-394,9) пмоль/л и, что не менее важно, существенное снижение (в 2,5 раза) концентрации тестостерон-эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ) в сыворотке крови.

Таким образом, способствующая развитию гиперандрогении повышенная тоническая стимуляция гонад обусловливает постепенную их перестройку. Вследствие снижения уровня ФСГ в яичниках возникает дефицит зреющих фолликулов, а изменение гормонального статуса определяется ослаблением эстрогенных и усилением андрогенных воздействий. В периферических тканях избыточные андрогены превращаются в основном в Э1 (эстрол), лишь незначительная часть которого переходит в Э2 (эстрадиол).

Ситуация осложняется взаимодействием между андрогенами, эстрогенами, ПРЛ (пролактин) и ДА (дофамин), в результате чего избыток андрогенных влияний у больных с СПКЯ может способствовать стимуляции секреции ПРЛ, тогда как у другой части больных избыток эстрогенов (по механизму положительной обратной связи) способен вызвать гиперпролактинемию за счет участия в дофаминергических механизмах.

При первичном поражении яичников и сохраненных гипоталамо-гипофизарных взаимоотношениях без выраженных гипоталамических нарушений отмечены высокий уровень ЛГ при нормальном уровне ФСГ и ПРЛ, значительное увеличение отношения ЛГ/ФСГ (до 5); концентрации ДА и серотонина и их соотношение не превышают нормы; эстрогенная насыщенность организма достаточна или несколько снижена; 17-КС и ДЭА в пределах нормы.

При совместном вовлечении в патологический процесс яичников и надпочечников уровень ЛГ в плазме крови менее высок, уровень ФСГ снижен, среднее их соотношение составляет 3,2 при нормальном уровне секреции ПРЛ. Экскреция ДА и 5-ОИУК (основного метаболита серотонина) значительно повышена, экскреция 17-КС и ДЭА также повышена, проба с дексаметазоном положительная.

Для больных с преобладанием нарушений со стороны центральных моноаминергических механизмов свойственны незначительное увеличение продукции ЛГ и снижение секреции ФСГ при нормальном уровне ПРЛ; отношение ЛГ/ФСГ в 4-5 раз выше нормы. Содержание ДА несколько снижено при повышенном уровне серотонина, их отношение тоже снижено. Экскреция (воделение с мочой) 17-КС и ДЭА в пределах нормы.

Если говорить о связи между гиперпролактинемией и ПКЯ, то выявлено, что у женщин с ПКЯ в сравнении с женщинами с интактными яичниками и гиперпролактинемией отмечены более низкий уровень ПРЛ и более высокие значения общего и свободного тестостерона и показателей шкалы Ферримана-Галлвея (шкала оценки степени гирсутизма), так же как и большие значения индекса массы тела.

При установление причины гиперандрогении при СПКЯ, традиционно в число патогенетических факторов включают нарушения гипоталамо-гипофизарного отдела ЦНС, изменения со стороны яичников и надпочечников. Также к факторам развития ПКЯ у женщин репродуктивного возраста следует отнести и хроническую гиперинсулинемию. Поскольку секреция андрогенов в яичниках регулируется не только ЛГ, но и инсулином. В исследованиях in vitro установлен строматогенный эффект инсулина, способствующий повышению чувствительности стромы яичников к стимулирующему влиянию ЛГ, что дает основание для предположения, что гиперинсулинемия может занимать в развитии яичниковой гиперандрогении одно из центральных мест.

Проведенные исследования также показали, что подавление секреции гонадотропньгх гормонов приводит к снижению секреции эстрогенов в яичниках и не оказывает при этом влияния на глюкокортикоидную функцию надпочечников. При этом была отмечена активация синтеза андрогенов надпочечниками "по пути", которая исчезла лишь спустя 3 мес. после отмены препарата (бусерелина). Таким образом, длительное торможение гонадотропной функции у части больных с СПКЯ может способствовать активации синтеза андрогенов в коре надпочечников.

С другой стороны, в ответ на гонадотропную стимуляцию у больных с ПКЯ возрастает уровень содержания в периферической крови и эстрогенов, и андрогенов одновременно. При этом отчетливое повышение уровня 17-ОП и андрогенов в ответ на стимуляцию яичников служит свидетельством развития яичниковой гиперандрогении вследствие нарушения продукции андрогенов в клетках тека-ткани яичников. Вместе с тем одновременное возрастание уровня эстрогенов не исключает нарушений стероидогенеза и в клетках гранулезы. Рассмотренные нарушения регуляции стероидогенеза нередко ассоциируются с увеличением количества фолликулов, которые как бы избегают атрезии и достигают стадии развития до 2-8 мм в диаметре.

У части больных с СПКЯ гиперпролактинемия может относиться к числу основных факторов патогенеза, тогда как у других - служит лишь следствием основного заболевания.

Несомненным свидетельством гипоталамо-гипофизарной дисфункции при СПКЯ, особенно при использовании более широких диагностических его критериев, служит обнаружение повышенного соотношения ЛГ/ФСГ, причем в ряде исследований показано одновременное повышение секреции и ГЛ. Отмечено также угнетение механизма обратной связи между прогестероном и генератором пульса гонадотропинов - цирхоральной активностью ГЛ.

Дополнительными факторами, обусловливающими снижение уровня ФСГ на фоне повышения ЛГ, могут являться умеренное повышение уровня эстрогенов и, возможно, ингибина и повышенная чувствительность со стороны секреции ЛГ гипофизом к ГЛ. Таким образом, имеются основания считать, что медиаторами приводящего к ановуляции механизма являются и эстрогены, и андрогены. Следует также принимать во внимание наличие значительного торможения секреции ЛГ при ожирении, что реализуется, по-видимому, на гипофизарном и/или гипоталамическом уровне.

Помимо рассмотренных факторов в патогенезе СПКЯ определенную роль могут играть изменения концентрации мембранных рецепторов ЛГ, ФСГ и ПРЛ в яичниках, что не исключает включения отмеченного исследователями повышения экспрессии рецепторов гонадотропных гормонов, особенно ФСГ, в механизм развития гиперстимуляции яичников при воздействии гормональными препаратами. И поскольку в этих условиях секреция ФСГ находится под длительным контролем отрицательной обратной связи, гиперандрогения является первостепенным клиническим проявлением нарушения стероидогенеза в ПКЯ.

С другой стороны, высказывается также предположение и о том, что ановуляция при ПКЯ может быть следствием продукции множественными мелкими фолликулами избытка эстрогенов и ингибина, что тормозит секреторную динамику ФСГ, необходимую для селекции доминантного фолликула.

Современный этап в изучении патофизиологии СПКЯ характеризуется уделением особого внимания метаболическим нарушениям и, соответственно, попыткам изучения опосредованных воздействий на развитие патологического процесса в организме женщины. Нередкое обнаружение у данного контингента гинекологических больных ожирения, гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета 2-го типа и повышенного риска заболеваний сердечно-сосудистой системы аналогично проявлениям метаболического синдрома или синдрома X.

При СПКЯ около 50 % женщин страдают избыточной массой тела или ожирением и большинство имеют абдоминальный фенотип. Ожирение может играть патогенетическую роль в развитии синдрома, особенно у предрасположенных пациенток.

Развитие инсулиновой резистентности происходит постепенно, в первую очередь в мышечной ткани и в печени, и только по мере накопления большого количества жира в адипоцитах и увеличения их размеров появляется инсулинорезистентность (ИР) жировой ткани. При СПКЯ, отмечается, что среди данного контингента ожирением страдает каждая 2-я женщина и столь же часто встречаются повышение секреции инсулина и снижение потребления глюкозы под влиянием стимуляции инсулином, причем ожирение характеризуется преимущественно абдоминальным расположением жира. В перспективе восстановления фертильности более благоприятен центральный тип ожирения.

Вместе с тем наблюдаются и определенные этнические различия. Так, среди жительниц Европы с ПКЯ ожирением страдает каждая 2-я женщина, в США - значительная часть, тогда как в странах Азии большинство женщин имеют при этом заболевании нормальную массу тела.

Понимание механизмов развития ИР (инсулинорезистентности) играет важную роль для разработки диагностических и лечебных мероприятий при СПКЯ. Наиболеепростым и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является измерение концентрации инсулина плазмы крови натощак. В этих условиях выявление гиперинсулинемии принормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и является предвестником развития сахарного диабета 2-го типа.

Причины резистентности к инсулину при СПКЯ обусловлены нарушениями со стороны метаболических процессов, следующими за связыванием инсулина с рецепторами на поверхности клеток преимущественно в мышечной и жировой тканях.

Исследования свидетельствуют о прямом стимулирующем действии ИПФР на биосинтез андрогенов и способствуют повышению чувствительности яичников к стимулирующему действию ЛГ. Таким образом, причинами ИР, обнаруживаемой при СПКЯ, являются нарушения процесса фосфорилирования инсулинового рецептора и связь ее с избыточным серинфосфорилированием рецептора инсулина. Инсулин же, воздействуя через собственные и рецепторы ИПФР-1, усиливает стероидогенез в яичниках и высвобождение ЛГ гипофизом.

Степень инсулиновой недостаточности при СПКЯ коррелирует со степенью выраженности клинического и метаболического фенотипа, причем ИР в большей степени свойственна для женщин с ановуляцией, гиперандрогеней и характерными морфологическими изменениями в яичниках, тогда как у лиц с овуляторным циклом она обычно отсутствует.

Клиника и Диагностика

Затруднения в идентификации различных вариантов СПКЯ обусловлены тем, что функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетаются друг с другом, и поражение любого из этих отделов нейроэндокринной системы женщины неизбежно оказывает влияние на состояние других ее звеньев и, следовательно, на функциональное состояние репродуктивной системы в целом. Поэтому в клинической практике почти не встречается изолированных нарушений функций яичников, надпочечников или гипоталамо-гипофизарной системы, а обычно имеет место преимущественное изменение функции какой-либо одной эндокринной железы в сочетании с более или менее выраженными нарушениями других сопряженных функций. В связи с этим у врача нередко возникают затруднения как в диагностике первопричины, обусловившей развитие заболевания, так и, особенно, в уточнении клинико-патогенетического его варианта.

Выделение клинико-патогенетического варианта СПКЯ, наряду с констатацией наличия ПКЯ, требует уточнения наличия или отсутствия ведущих патогенетических факторов - нарушения функции яичников, ожирения, гиперинсулинемии и ИР, гиперандрогении (яичниковой, надпочечниковой или смешанной), гиперинсулинемии и резистентности к глюкозе (включая и наличие сахарного диабета), степени выраженности нарушений со стороны ЦНС.

СПКЯ сопровождается, как известно, нарушениями менструального цикла, степень тяжести которых обусловлена характером дефекта энзимных систем яичников.

Основными критериями диагноза СПКЯ являются олиго- или ановуляция, гиперандрогения, документированная с помощью лабораторных тестов при исключении других эндокринопатий, и наличие ПКЯ, верифицированных морфологически или с помощью УЗИ. Поскольку обнаружение характерной картины ПКЯ при УЗИ относится к числу основополагающих критериев заболевания, особо важную роль играет корректное выполнение последнего , так как результаты специально проведенного в этом направлении исследования с участием нескольких внутренних и внешних экспертов выявили отсутствие строгого совпадения в чтении сканограмм.

Развивающаяся при СПКЯ аменорея относится к числу нормогонадотропных, причем нередко этой форме нарушений менструального цикла сопутствуют нарушения цирхорального (часового) ритма секреции ГЛ. При этом могут отсутствовать признаки гипоэстрогении, а проба с прогестероном положительная. В этих условиях менструальноподобная реакция может быть вызвана циклическим назначением прогестагенов или последовательным назначением эстрогенов и прогестерона. Следует учитывать, что при данном заболевании снижена возможность получения положительного ответа на все виды индуцирования овуляции - препаратами антиэстрогенов, гонадотропинов и ГЛ.

Развитие ПКЯ и СПКЯ происходит в подростковом возрасте, хотя диагноз нередко устанавливается в более поздние сроки, чаще при обследовании по поводу бесплодия. Нарушения менструального цикла встречаются у 73% больных (аменорея - в 21,5% случаев, олигоменорея - в 21,5%, гипоменорея - в 30%). В эндометрии данного контингента больных с бесплодием обусловленные анову-ляцией изменения пролиферативного типа встречаются в 87,2 % случаев, в том числе гиперпластические изменения в 51,3 %. В каждом 3-м препарате отмечено асинхронное развитие желез эндометрия. Гирсутизм выявляется у 90 % больных, ожирение разной степени выраженности - у 46 %, преждевременное половое созревание - у 10 %. Кроме того, у каждой 2-й больной имеются акне, в единичных случаях выявляются другие симптомы вирилизации (Вирилизация - проявление любых мужских андрогензависимых половых признаков в женском организме. «Вирилизирующие» - синоним: андрогенпродуцирующие)), такие как изменение тембра голоса и гипертрофия клитора. У некоторых больных отмечается папиллярно-пигментная дистрофия кожи в виде негроидного акантоза. По опубликованным данным, у рассматриваемого контингента больных снижена функция печени и нарушен жировой обмен.

Сочетанная форма яичниковой и надпочечниковой гиперандрогении характеризуется более поздним менархе (в 16-18 лет). Нарушения менструального цикла протекают по типу вторичной аменореи, реже олигоменореи, проявляются с менархе; в репродуктивном возрасте имеет место первичное бесплодие. Избыточный рост волос на лице, конечностях и/или туловище отмечается до или одновременно с периодом менархе и медленно прогрессирует в последующие годы. У части больных на лице, груди и спине наблюдаются acne vulgaris и пигментные пятна. Тип телосложения данного контингента больных приближается к интерсексуальному: высокий рост, длинные конечности, широкие плечи, узкий таз. Подкожный жировой слой развит умеренно и равномерно, молочные железы часто недоразвиты, имеют коническую форму. Наружные половые органы развиты правильно или несколько недоразвиты, клитор незначительно увеличен. Влагалище узкое, шейка матки конической или субконической формы, размер матки, как правило, меньше нормы. Яичники увеличены, плотные, с характерной гладкой поверхностью, подвижные, безболезненные.

По тестам функциональной диагностики выявляются ановуляция и низкая эстрогенная насыщенность. На рентгенограмме и при УЗИ органов малого таза определяется матка размером меньше нормы, яичники увеличены. Повышение уровня ЛГ в плазме периферической крови выражено в меньшей степени, чем при других формах заболевания, уровень ФСГ снижен, отношение ЛГ/ФСГ равно 3,2, уровень ПРЛ в пределах нормы. В крови повышена концентрация дофамина и серотонина. Экскреция эстрогенов с мочой снижена, а экскреция 17-КС и ДЭА, наоборот, повышена. У каждой 2-й пациентки изменена толерантность к глюкозе.

В анамнезе большинства больных с выраженными нарушениями со стороны ЦНС характерны указания на то, что их родители или ближайшие родственники страдали функциональными или органическими заболеваниями нервной системы. Кроме нарушений менструального цикла и бесплодия, больных с данной формой заболевания беспокоят головная боль, плохая память, быстрая утомляемость, слабость, патологическая прибавка массы тела (чаще с детства). Отмечается чрезмерное отложение жира на груди, животе, спине, бедрах. При осмотре видны красные и белые полосы растяжения на коже груди, живота, бедер; кожа сухая, ногти и волосы ломкие.

При гинекологическом осмотре обнаруживаются скудное половое оволосение, гипоплазия наружных и внутренних половых органов. Яичники умеренно увеличены с обеих сторон, с гладкой поверхностью, безболезненные, плотные, подвижные; у части больных пальпировать их не удается из-за чрезмерной толщины передней брюшной стенки. При УЗИ органов малого таза обнаруживаются уменьшенное в сравнении нормой тело матки и умеренно увеличенные яичники. Тесты функциональной диагностики свидетельствуют о слабой эстрогенной насыщенности. На рентгенограмме черепа у подавляющего большинства больных выявляются остеопороз или утолщение костей свода черепа, «пальцевые» вдавления, уменьшен размер и сужен вход турецкого седла; на ЭЭГ изменения, характерные для нарушений функции гипоталамического отдела мозга.

Концентрация ЛГ в периферической крови колеблется в широких пределах - от незначительного увеличения до значительного превышения нормы; содержание ФСГ не отличается от уровня у здоровых людей; отношение ЛГ/ФСГ в несколько раз превышает норму. Уровень ПРЛ в крови больных центральной формой синдрома может находиться в пределах, характерных для здоровых женщин, или значительно превышать их . Содержание ДА в биологических жидкостях организма снижено, тогда как содержание серотонина в 2 раза превышает норму. Экскреция эстрогенов снижена, а экскреция 17-КС и ДЭА находится на верхней границе нормы или повышена.

Хроническая ановуляция и отсутствие признаков секреторной трансформации эндометрия относятся к числу типичных проявлений СПКЯ при всех формах заболевания . При яичниковой форме гиперандрогении у значительного числа больных обнаруживаются гиперпластические процессы эндометрия.

Для сочетанной и центральной форм заболевания характерна атрофия или, реже, дисплазия слизистой оболочки матки. У больных, страдающих ациклическими маточными кровотечениями на фоне гиперэстрогении, чаще обнаруживаются гиперпластические изменения эндометрия.

Независимо от генеза гиперэстрогении (чаще всего относительной) при ПКЯ чрезмерная стимуляция эндометрия эстрогенами обусловливает риск развития атипической гиперплазии или рака эндометрия, частота которых составляет 6,0 и 6,6 % соответственно.

Риск развития предрака и рака эндометрия существенно возрастает при наличии у больных с ПКЯ гиперлипидемии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, проявлений гиперкортицизма и, соответственно, длительности существования подобных нарушений.

Диагноз СПКЯ ставится на основании описанной выше клинической картины, для которой, прежде всего, характерны ановуляторные нарушения менструального цикла, отсутствие беременности у молодых женщин, ожирение и умеренно выраженный гирсутизм при сохранении женского фенотипа.
При УЗИ выявляются множественные мелкие кистозные включения, преимущественно в периферических отделах яичника, диаметр которых обычно не превышает 10 мм. Реже определяется несколько фолликулов большего размера.

Не менее важно дифференцировать МФЯ от ПКЯ. Так мульти-фолликулярным яичникам свойственны:
объем не более 8 см.куб.;
фолликулы диаметром 8-10мм, расположенные диффузно между небольшим количеством стромы со слабым эхо-сигналом, белочная оболочка не утолщена.

Поликистозным яичникам соответствует:
объем не менее 10см.куб.;
увеличение площади гиперэхогенной стромы; число кистозно-атрезирующих фолликулов диаметром до 10 мм - не менее 10;
усиленный кровоток и обильная сосудистая сеть при доплерометрии.

При этом выявлено два типа ПКЯ: 1 тип - с диффузным расположением фооликулов - более свойственнен пациенткам с нормальной массой тела, 2 тип - с переферическим расположением фолликулов - пациенткам с ожирением, у нихе же наблюдается классический тип ПКЯ с гиперплазией стромы, вокруг которой визуализировались мелкие антральные фолликуы.

В последние годы тактика ведения больных с СПКЯ претерпела существенные изменения в связи с возможностью визуального выявления ПКЯ в процессе лапароскопического исследования .

Макроскопически ПКЯ увеличены в размерах, имеют гладкую жемчужно-белую капсулу большой плотности, через которую просвечивают мелкие кисты и видна сосудистая сеть. На разрезе ткань яичников имеет белесовато-серый цвет с единичными желтыми вкраплениями, в периферических отделах располагается множество кист до 5-10 мм в диаметре. При микроскопическом исследовании - множественные кисты в субкортикальном слое, неравномерное утолщение белочной оболочки (местами до 500-600 мкм) с фиброзом подлежащих тканей и наличием небольших скоплений склерозированных кровеносных сосудов. В корковом и мозговом слоях заметны неравномерно распределенные очаги разрастания коллагеновой и рыхлой, типа ретикулярной, соединительной ткани. Процесс фиброза выражен в наибольшей степени в поверхностных отделах мозгового слоя. В гиперплазированной строме иногда обнаруживается мелкоочаговая лютеинизация.

Увеличение объема яичников обусловлено преимущественным разрастанием элементов соединительной ткани и, в меньшей мере, повышением количества кистозно-измененных фолликулов. Количество же примордиальных и зреющих фолликулов в корковом слое яичников, как правило, уменьшено, и последние чаще находятся в стадии кистозной атрезии. В ткани гранулезы сохранившихся фолликулов обнаруживаются признаки дистрофии.

Известно, что процесс атрезии фолликулов может сопровождаться гиперплазией и лютеинизацией внутренней оболочки фолликула и в яичниках здоровых женщин, однако в ПКЯ эти процессы выражены в большей степени, хотя и обнаруживаются не во всех кистозно-атретических фолликулах.

Иногда элементы гиперплазированной theca interna фолликула отличаются высокой митотической активностью и занимают значительную площадь резецированных частей яичников. В theca interna одних и тех же яичников нередко обнаруживаются параллельно процессы гиперплазии и атрофии. При изучении зависимости между состоянием внутренней оболочки фолликула и клиническими формами заболевания было установлено, что при дефиците в ткани яичников 19-гидроксилазы внутренняя оболочка фолликула мало отличается от окружающих тканей. В тех же случаях, когда первопричина заболевания связана с патологией коры надпочечников, элементы theca interna находятся в состоянии гиперплазии, а при преимущественном центральном генезе СПКЯ в большей степени характерна атрофия последней.

Очень редко в ПКЯ обнаруживается желтое тело . Ряд авторов категорически отрицают возможность его образования у больных с данным синдромом, одним из основных критериев которого является ановуляция. Другие связывают обнаружение желтого тела с начальными стадиями заболевания и более легким его течением, а также с возможностью случайной овуляции при преимущественно центральной форме заболевания. Развитие ПКЯ сопровождается опосредованными через гормональные воздействия гемодинамическими изменениями в сосудах матки и яичника.

Вопрос о морфологической характеристике ПКЯ довольно тесно связан с необходимостью дифференциации описанных изменений с гипертекозом яичников. В отличие от СПКЯ, развитие заболевания при гипертекозе сопровождается резко выраженными явлениями вирилизации с нарушениями жирового и углеводного обмена, гипертензией. У больных выявляется гиперплазия коры надпочечников, как сетчатой, так и других ее зон; размеры яичников увеличены незначительно (чаще - с одной стороны) или даже уменьшены, что обычно связывают с тяжестью и длительностью существования дисфункции коры надпочечников.

У части больных поликистозные изменения яичников могут сочетаться с другими опухолями или опухолевидными процессами в органах репродуктивной системы.

С учетом частоты патологии эндометрия очевидна целесообразность комплексного эндоскопического обследования данного контингента больных с осуществлением не только лапаро-, но и гистероскопии с последующей гистологической верификацией диагноза.

В молочных железах у женщин с СПКЯ обычно обнаруживаются гипопластические процессы с преобладанием жировой ткани и наличием нерезко выраженного фиброзного компонента.

В повседневной клинической практике установлению диагноза помогают и данные анамнеза, и результаты традиционного обследования больных.

Изучение особенностей периода становления менструального цикла выявляет, как правило, у большинства обследуемых своевременное менархе (во всяком случае, в 2/3 наблюдений). Нарушения же менструального цикла по типу олигоменореи развиваются чаще всего в течение первых 2-3 лет после менархе или после начала половой жизни, несколько реже - после родов и абортов. Вместе с тем мы наблюдали развитие клинических проявлений СПКЯ у женщин после апендэктомии, при резкой смене климатогеографических условий проживания, на фоне приема ОК, а также после заболевания инфекционным гепатитом и экссудативным плевритом.

Из дополнительных методов исследования важную роль играет оценка выраженности гирсутного синдрома, типа телосложения и наличия ожирения. Почти каждая 2-я больная с избыточной массой тела отмечает ее прибавку до 10-20 кг в течение года, что чаще совпадает с появлением первых признаков заболевания.

При оценке ожирения в связи с преобладанием абдоминального фенотипа большую информативность для диагноза представляет измерение окружности талии , нежели оценка отношения ее к окружности бедер или определение массы тела. Общепринятыми критериями избыточной массы тела является индекс массы тела (ИМТ) от 25 до 29,9, ожирения - > 30 кг/м2.

У больных с выраженным гирсутизмом при подозрении на вовлечение в патологический процесс коры надпочечников следует исключить стертые формы туберкулезной инфекции. В этих случаях показаны 2-3-дневная термометрия (каждые 3 часа), проведение туберкулиновых проб и оценка иммунного статуса.

Из гормональных исследований в диагностике СПКЯ существенную помощь оказывает определение содержания гонадотропных гормонов в плазме периферической крови и вычисление отношения ЛГ/ФСГ. Выявлению клинико-патогенетического варианта заболевания и, следовательно, уточнению первоисточника гиперандрогении, помимо проведения распространенных функциональных проб (дексаметазоновая, прогестин-преднизолоновая, проба с АКТГ и ХГ), может способствовать также и определение моноаминов (ДА и серотонина).

Значение уровня экскреции 17-КС с мочой у больных с СПКЯ большого диагностического значения не имеет. Значительно большую диагностическую ценность имеет определение уровня тестостерона, содержание свободной (не связанной с ТЭСГ) фракции которого в плазме периферической крови у подавляющего числа больных с яичниковой гиперандрогенией значительно превышает норму.
Таким образом, путем последовательного использования отдельных диагностических тестов подтверждается наличие ПКЯ, определяется источник гиперандрогении, оценивается состояние репродуктивной системы в целом и степень вовлечения различных ее отделов в патологический процесс. Эту цепь исследований дополняют также кратковременные курсы гормонального воздействия (гестагены, комбинированные монофазные эстроген-гестагенные препараты, аналоги кломифена), оценка эффекта которых в анамнезе и проспективном наблюдении обследуемых больных (прежде всего, в отношении восстановления репродуктивной функции) может характеризовать степень выраженности системных нарушений.

Лечение

Проблема лечения женщин с СПКЯ уже несколько десятилетий привлекает внимание широкого круга врачей и исследователей.

Современная стратегия при СПКЯ основана последовательном проведении лечебных (и порой одновременно являющихся и диагностическими) мероприятий.

К ним относятся:
изменение образа жизни, снижение веса, диета;
назначение адъювантного медикаментозного воздействия (кломифен, ОК, гонадотропины, аГнРГ - агонисты гонадотропин-релизинг гормонов), преследующего одновременно и диагностические цели;
хирургическое (преимущественно, лапароскопическое) воздействие, в том числе с применением разнообразных хирургических методов;
вспомогательные репродуктивные технологии.

Место и время начала инсулинсенситизирующего лечения определяется по ходу обследования.

Таким образом ведение пациенток с СПКЯ должно начинаться не с медикаментозных или хирургических воздействий, а с адаптации больных к специальной программе изменения образа жизни и диетического режима с одновременным исключением таких вредных привычек, как курение. В связи с этим одним из наиболее информативных критериев эффективности проводимых мероприятий является оценка изменения окружности талии и толерантности к регулярным физическим упражнениям. Существенно необходимым является систематический скрининг толерантности к глюкозе, липидного профиля и АД, особенно у пациенток с центральным типом ожирения и ИМТ > 30 кг/м2.

При ведении больных с СПКЯ применение кломифена и его аналогов относится к числу общепринятых мероприятий, используемых на начальных этапах обследования и лечения. В связи с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников при различного рода воздействиях лечение предпочтительно начинать с назначения умеренных доз кломифена (50-100 мг) с 5-го для цикла в течение 5 дней на протяжении 3-6 мес. Данное воздействие позволяет выделить больных с кломифен-резистентной формой заболевания. Отсутствие положительной реакции на применение кломифена связано у многих больных со снижением концентрации мембранных рецепторов гонадотропных гормонов, обусловленным морфоструктурными изменениями в ПКЯ. Выявление резистентности к данной группе препаратов служит основанием для использования гонадотропинов и/или агонистов гонадолиберина. До последнего времени для стимуляции овуляции у больных с ПКЯ назначались преимущественно препараты человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ). Однако в связи с высокой частотой развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении гонадотропинов в последние годы предпочтение отдается использованию агонистам гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). При неэффективности кломифена лечение рекомендуется начинать с малых доз ФСГ, при отсутствии эффекта и на этом этапе лечения назначают аГнРГ, после чего применяют ЧМГ.

Преимущества индуцирования овуляции при СПКЯ путем назначения вначале малых доз ЧМГ с постепенным их увеличением в сравнении с фиксированными дозами способствовало снижению риска развития гиперстимуляции яичников. Положительных результатов индукции овуляции у женщин с бесплодием и кломифен-резистентной формой СПКЯ удается также достичь при использовании в качестве начальной дозы 50 ME рекомбинантного человеческого ФСГ - пурегона. Попытка же индуцирования овуляции при бесплодии у больных с ПКЯ с помощью комбинированных препаратов гонадотропных гормонов (содержащих ФСГ и ЛГ) приводит пока к неоднозначным результатам и требует дальнейшего подтверждения. При центральной форме СПКЯ субтотальная резекция яичников нецелесообразна, и предпочтение отдается назначению гормональных препаратов.

Применение малых доз аГнРГ приводит у больных с СПКЯ к существенному возрастанию (по сравнению со здоровыми женщинами) концентрации ЛГ и ФСГ и снижению уровня кортизола, но не сопровождается изменениями уровня содержания Э1 и Э2 в периферической крови. В этих условиях положительная корреляция между повышением уровня секреции ЛГ и андростендиона является дополнительным свидетельством яичникового происхождения гиперандрогении. После назначения бусерелина в дозе 500 мкг/24 ч подкожно уровень тестостерона и Э2 в плазме периферической крови снижается после 2 нед. применения препарата, содержание ДЭА (гормона надпочечникового происхождения) не меняется, тогда как концентрация 17-ОП в крови снижается. Длительное ежемесячное введение аГнРГ способствует развитию в ПКЯ выраженных морфологических изменений (табл. 4.2).

Таблица 4.2 Влияние декапептила на клинические признаки заболевания при СПКЯ.

Параметр До лечения После лечения
Объем яичников, см3 19,50 11,22
Объем матки, см3 34,20 19,17
Строма яичников, мм 7,17 4,88
Капсула яичников, мм 2,58 1,93
Шкала оволосения Ферримана-Галлвея, баллы 11,05 6,61
Восстановление овуляции при СПКЯ отмечено также и при импульсном введении аГнРГ. Cопоставление приводимых разными исследователями данных позволяет высоко оценить эффективность использования аГнРГ в импульсном режиме при соблюдении 2-часовых интервалов между отдельными импульсами.

У женщин с СПКЯ довольно часто возникает необходимость проведения мероприятий, направленных на уменьшение степени гирсутизма , которые нередко оказываются безуспешными. Результаты сравнения клинической эффективности двух различных антиандрогенных лечебных режимов - этинилэстрадиола и ЦА (диане-35) у 20 женщин в циклическом режиме и аналога аГнРГ - гозерелина - у 8 пациенток - выявили преимущества диане-35. При его применении к концу 6-го месяца отмечено уменьшение степени гирсутизма (р у больных с СПКЯ при нормальной массе тела предпочтение следует отдавать диане-35, тогда как при избыточной массе тела и ожирении альтернативным эффективным методом лечения может служить применение аГнРГ (бусерелина) и мерсилона . При лечении больных с гирсутизмом следует учитывать, что антиандрогенный эффект подобных воздействий проявляется не ранее 6 мес. после начала лечения .

Хирургические методы лечения СПКЯ

Постепенное расширение представлений о патофизиологии системных изменений при СПКЯ и возможность достаточно четкого выделения отдельных клинико-патогенетических его вариантов дают достаточно оснований для выбора хирургического метода воздействия для больных с яичниковой гиперандрогенией, неоперативных методов для лечения больных с надпочечниковой и центральной формами заболевания, а также для сочетанного применения хирургического и медикаментозного методов при более сложном патогенезе и резистентных по отношению к тому или иному воздействию формах.

Наш опыт подтверждает целесообразность последовательного применения консервативного и хирургического методов лечения, а также дополнительного воздействия консервативными средствами при неуспехе оперативного вмешательства. Вместе с тем углубление представлений о патобиологии заболевания и сопутствующих развитию СПКЯ метаболических нарушений дает основание для расширения спектра терапевтических воздействий не только для восстановления репродуктивной функции, которое, как правило, имеет временный характер, но также и для профилактики и существенного улучшения качества жизни этих женщин в последующие годы.

При оценке отдаленных последствий различных видов хирургических вмешательств, выполненных лапароскопическим доступом, представилась возможность получить представление о сравнительной частоте восстановления репродуктивной функции у женщин (средний возраст - 29 ± 2,1 лет), оперированных при СПКЯ по поводу бесплодия. Из общего числа больных олигоменорея имела место у 85 % больных, дисфункциональные маточные кровотечения - у 7%, вторичная аменорея - у 8 %; гирсутизмом страдали 57 %, нарушениями жирового обмена - 53 % женщин; повышение уровня содержания тестостерона в плазме периферической крови отмечено в 60 % наблюдений. Облигатными критериями для включения в исследование служили УЗ-верификация ПКЯ и индекс ЛГ/ФСГ > 2,5.

Показатели восстановления репродуктивной функции в отдельных группах обследованных колебались в небольших пределах. Так, после клиновидной резекции яичников беременность наступила у 47 (52,2 %) из 90 пациенток, после каутеризации яичников монополярным коагулятором - у 27 (45,0 %) из 60, после каутеризации яичников аргоновым лазером - в 14 (46,6 %) из 30 наблюдений. После лапароскопии и коррекции ПКЯ методом монополярной электрокоагуляции менструальный цикл восстановился у 95,4 % пациенток и беременность наступила у 63,8 % живших половой жизнью женщин.

Период лактации после родов продолжался всего 1,2 ± 0,3 мес, а через 8-12 мес. после операции, так же как и после родов при успешном лечении бесплодия, отмечено возобновление клинических проявлений заболевания . Таким образом, было получено еще одно подтверждение известного факта о временном эффекте любого вида терапевтического вмешательства при СПКЯ.

Резюмируя данные об эффективности различных методов хирургического воздействия, можно сделать общее заключение: Под влиянием удаления гиперплазированной тека-ткани независимо от избранной методики снимается блокада гипофизарно-гипоталамической системы и у резистентных к гормональным воздействиям больных восстанавливается чувствительность к экзогенным гормонам, что, в свою очередь, способствует повышению эффективности комбинированного лечебного воздействия.

Таким образом, механизм терапевтического эффекта, развивающегося после клиновидной резекции яичников, идентичен влиянию аГнРГ на гипоталамические структуры ЦНС и обусловлен снятием тормозящего влияния андрогенов на гипоталамические центры вследствие удаления тканей, являющихся источником избыточной продукции этих гормонов.

Эффективность программы ЭКО

Эффективность программы ЭКО и ПЭ зависит от продолжительности и компонентов проведенного ранее консервативного лечебного воздействия.

Более благоприятные результаты с помощью ЭКО и ПЭ были получены у пациенток, не получавших до включения в программу предварительного лечения или лечившихся консервативными методами
Особое место в рассматриваемой проблеме занимает вопрос о риске развития синдрома гиперстимуляции и возникновения фолликулярных кист в ПКЯ в ходе индукции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ.

Сравнительное изучение результатов различных видов лечебного воздействия при СПКЯ свидетельствует о том, что медикаментозные воздействия могут в определенной мере способствовать достижению кратковременного эффекта - восстановлению овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем, несмотря на ближайшие эффекты, по справедливому утверждению одного из исследователей, поликистозные яичники остаются поликистозными яичниками.

Ранне выявление склонности к заболеванию СПКЯ
Особого внимания заслуживают данные изучения течения заболевания у 40 подростков с СПКЯ с 14-15 лет с наблюдением их в течение последующих 6-20 лет . В начале наблюдения больные предъявляли жалобы на нерегулярные менструации, повышенную утомляемость, головную боль, избыточный рост волос на теле (65 %), избыточную массу тела (47 %), повышенную раздражительность. Одновременно с этим при анкетировании подростки с СПКЯ отмечали, как правило, более низкое качество жизни. В анамнезе менархе у всех больных было своевременным (13,1 ± 0,6 лет), и развившиеся в последующем нарушения менструального цикла в большинстве случаев протекали по типу олигоменореи. С помощью УЗИ была выявлена типичная для ПКЯ структура яичников, а индекс ЛГ/ФСГ превышал 2,5 в каждом 4-м наблюдении. Терапевтическая стратегия осуществлялась соответственно возрасту пациенток и начиналась с мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений и снижение массы тела. На последующих этапах проводилась стимуляция овуляции и лапароскопическое воздействие в виде клиновидной резекции яичников.

Динамическое наблюдение за данной когортой пациенток позволило авторам прийти к заключению относительно однотипного характера заболевания в подростковом и зрелом возрасте. Вместе с тем при своевременном начале лечебного воздействия в периоде полового созревания, в зрелом возрасте удалось восстановить нарушенную детородную функцию и способствовать наступлению беременности у 28 (70 %) из 40 женщин с СПКЯ и бесплодием. Что же касается самих больных с СПКЯ, то после беременности и родов у большинства из них возобновились нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (86 %) и развилось вторичное бесплодие (92%). Следовательно, систематическое наблюдение за женщинами с СПКЯ и их потомством в значительной степени связано с необходимостью предупреждения и возможно более раннего выявления сопутствующих метаболических нарушений, диабета и гиперпластических процессов в органах-мишенях. Поскольку женщины, подвергавшиеся различным видам лечебного воздействия в связи с СПКЯ, составляют группу высокого риска по развитию гиперпластических процессов в гормонозависимых структурах репродуктивной системы, следует полагать, что и их дочери нуждаются в систематическом наблюдении детского гинеколога в целях раннего выявления и своевременной коррекции нарушений репродуктивной системы в периоде полового созревания.

Влияния СПКЯ на другие системы и функции организма

В свете отдаленных последствий СПКЯ публикуемые в настоящее время систематические обзоры данных литературы с позиций доказательной медицины привлекают внимание врачей и исследователей к факторам риска развития трех основных патологических состояний, развивающихся у женщин старших возрастных групп, - сердечно-сосудистых заболеваний, ИР или диабета 2-го типа и рака эндометрия.

Существенно более высокий риск нарушенной толерантности к глюкозе и развития диабета 2-го типа встречается среди данного контингента женщин во всех весовых категориях и в молодом возрасте. Нарушенная толерантность к глюкозе выявляется почти у каждой 2-й страдавшей СПКЯ женщины, а диабет 2-го типа с наклонностью к более раннему развитию - в 7,5-10 % наблюдений. Вместе с тем при отсутствии ожирения нарушение толерантности к глюкозе обнаруживается у 10,3 % женщин, а диабет 2-го типа - только 1,5% наблюдений.

Накопление все более убедительных данных относительно связи между развитием СПКЯ и наследуемой резистентностью к действию инсулина, усугубляющейся в зависимости от образа жизни (малая подвижность, диетические нарушения, ожирение), аналогично тому, как это происходит при диабете 2-го типа, инициировало ряд исследований по применению у женщин с СПКЯ противодиабетической терапии. В связи с этим появились данные о том, что изменение образа жизни и снижение массы тела сами по себе могут привести не только к снижению уровня инсулина и гиперлипидемии, но также способствовать снижению уровня андрогенов и ЛГ, восстановлению менструального цикла и фертильности.

Относительная гиперэстрогения, встречающаяся у больных с СПКЯ в репродуктивном возрасте, сохраняет патогенетическое значение и в последующие годы жизни женщины независимо от установления после операции регуляторных овуляторных циклов и реализации детородной функции. Отдельными авторами отмечается тенденция к позднему наступлению менопаузы и выявлению высокой частоты заболеваний органов-мишеней (ЛМ и/или внутренний эндометриоз матки, гиперпластические процессы молочных желез).

Таким образом, рассмотренные в настоящей главе материалы свидетельствуют о том, что пациентки со сложным и многокомпонентным патогенезом СПКЯ и их потомство должны служить предметом пристального внимания врачей, начиная с детского и до постменопаузального возраста.

По материалам издания: Руководство по эндокринной гинекологии: Глава 4.2 Синдром поликистозных яичников.

Патогенетической основой ПКЯ является хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и повышением их конверсии в эстрогены. Избыточное поступление эстрогенов из экстрагландулярных источников приводит к нарушению цикличности и соотношения гонадотропных гормонов гипофиза, что поддерживает ановуляцию.

Хроническая стимуляция яичников лютеинизирующим гормоном (ЛГ) вызывает гиперплазию внутренней тени фолликулов, что сопровождается повышением продукции андрогенов. Возникающая при этом высокая их внутрияичниковая концентрация приводит к ускорению атрезии фолликулов и утолщению капсулы яичников. Процесс кистозной атрезии овариальных фолликулов протекает на фоне атрофии гранулезы, связанной со снижением эффективности влияния фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Представленные патогенетические основы развития ПКЯ на сегодня являются общепризнанными. Общеизвестным является и тот факт, что ПКЯ обнаруживают при различных по патогенезу и клинической симптоматике заболеваниях. Это явление вполне закономерно с учетом того, что к развитию и поддержанию гиперандрогенного статуса могут привести изменения различных функциональных систем организма женщин.

Наиболее распространенной причиной гиперандрогении надпочечникового происхождения является врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), обусловленная генетическими дефектами ферментов, необходимых для нормального стероидогенеза. Развивающееся при этом нарушение синтеза кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ), что и служит причиной гиперпродукции андрогенов. Существует также гипотеза о том, что надпочечниковая гиперандрогения может быть связана не с дефицитом определенных ферментов, а напротив, с их патологически увеличенной активностью, что наблюдается при усилении активности цитохрома Р450с17, который регулируется единым универсальным геном СУР 17, локализующимся на 10-й хромосоме.

Избыточная продукция андрогенов при патологии гипоталамо-гипофизарной системы обусловлена усилением синтеза АКТГ в передней доле гипофиза и повышением функциональной активности коры надпочечников. При этом наряду с гиперандрогенией наблюдается усиление продукции глюкокортикоидов, что ведет к формированию клинического симптомокомплекса гиперкортицизма.

К типичным для гипоталамо-гипофизарной патологии нарушениям гормонального гомеостаза относится гиперпролактинемия, которая влияет на метаболизм андрогенов путем стимуляции их синтеза в коре надпочечников. Кроме того, в условиях повышенной продукции пролактина уменьшается образование в печени тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ).

При гипотиреозе вследствие снижения уровня ТЭСГ возрастает скорость метаболического клиренса тестостерона, ускоряется превращение андростендиона в тестостерон, а тестостерона – в эстрадиол, что согласно механизму отрицательной обратной связи вызывает неадекватную секрецию гонадотропинов, обусловливающую хроническую ановуляцию.

К выраженной гиперандрогении может привести нарушение метаболизма андрогенов в периферических тканях. Важную роль в обмене андрогенов играют кожа и печень, в которых андростендион превращается в тестостерон, а тот, в свою очередь, в дигидротестостерон, обладающий наиболее выраженной андрогенной активностью . У женщин с избыточной массой тела дополнительными факторами развития гиперандрогении является снижение синтеза ТЭСГ и инсулинорезистентность.

Можно говорить о большом многообразии причин, с которыми может быть связано развитие ПКЯ, что объясняет значительный полиморфизм СПКЯ. Это обстоятельство подтверждает существование тесной связи составляющих элементов репродуктивной системы между собой, а также с другими органами и системами. Можно считать, что яичникам отведена роль «биологических часов», или «индикатора» нарушений гормонального гомеостаза. По мере прогрессирования этих нарушений функциональные изменения в яичниках сопровождаются их анатомической перестройкой, соответствующей понятию «поликистоз», что является своеобразным маркером неблагополучия эндокринной системы в целом.

Из всего вышеизложенного можно сделать вывод о существовании различных по патогенезу и клинической симптоматике заболеваний, сопровождающихся ПКЯ. Можно констатировать, что эти структурные изменения яичников во многих случаях являются определяющим фактором в формировании клинического симптомокомплекса. Вместе с тем необходимо признать факт существования клинического варианта ПКЯ, полностью соответствующего синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке, когда в развитии гирсутизма и репродуктивных нарушений преимущественную роль играет гиперандрогенная дисфункция кистозно измененных яичников.

Смотрите также

Реформы прочих служб (гериатрической, сельских амбулаторий)
…Надо подчеркнуть, что с точки зрения существующей практики управления здравоохранением многие методические рекомендации авторов реформ выглядят разумно. Наверное, за это надо благодар...

Введение
Актуальность исследуемой проблемы. Социально-рыночная трансформация и модернизация украинской экономики вызвали резкое увеличение обращения предприятий к ресурсосберегающим технологиям деятельности...

Санитарные проверки
Люди в белых халатах давно уже перестали быть атрибутикой исключительно больничных палат. Теперь они переоделись в обычные костюмы и занялись проверками бань, магазинов и парикмахерских...

Проблемы репродукции, 1999, №6

Синдром поликистозных яичников (клиническая лекция)

И.Б. Манухин, М.А. Геворкян Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета

Представлены современные данные об этиопатогенезе, клинике, диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников.

Сокращения: СПКЯ – синдром поликистозных яичников; ИПФР – инсулиноподобный фактор роста; ГИ – гиперинсулинемия; ИР – инсулинорезистентность; ПССГ – половые стероиды, связывающие глобулины; ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности; ЛПВП – липопротеины высокой плотности; ФКМ – фиброзно-кистозная мастопатия; АГС – адреногенитальный синдром; ДМК – дисфункциональные маточные кровотечения; ИМТ – индекс массы тела; МФЯ – мультифолликулярные яичники; КОК – комбинированные оральные контрацептивы; СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – патология структуры и функции яичников, основными критериями которых являются хроническая ановуляция и гиперандрогения. Частота СПКЯ составляет около 30% среди пациенток гинекологов-эндокринологов, а в структуре эндокринного бесплодия достигает 75%. Структурные изменения яичников при этой патологии хорошо изучены и характеризуются:

Двухсторонним увеличением размеров яичников в 2–6 раз.

Гиперплазией стромы.

Гиперплазией клеток тека с участками лютеинизации.

Наличием множества кистозно-атрезирующихся фолликулов диаметром 5–8 мм, расположенными под капсулой в виде «ожерелья».

Утолщением капсулы яичников.

Патогенез СПКЯ Суммируя основные современные представления об этой патологии можно выделить следующие основные положения патогенеза. Но сначала напомним основы стероидогенеза в яичниках. Синтез андрогенов происходит в клетках тека фолликулов определенной стадии зрелости диаметром 5–8 мм и в строме. Регулируют синтез андрогенов ЛГ инсулиноподобный фактор роста-I (ИПФР-I) и энзим (цитохром Р450с17). В превращении андрогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (эстрадиол и эстрон), так называемый процесс ароматизации андрогенов, участвует цитохром Р450с17. Синтез энзима регулируется ФСГ. В ПКЯ гиперандрогения является следствием: Повышения уровня ЛГ в результате нарушения цирхорального ритма выделения ГнРГ и гонадотропинов, формирующегося в пубертатном возрасте, в период становления гормональной функции репродуктивной системы. Возможной причиной являются генетические факторы. Гиперстимуляция ЛГ нарушает фолликулогенез в яичниках, формируется кистозная атрезия фолликулов с гиперплазией тека-клеток, стромы и увеличением синтеза андрогенов. В результате дефицита ФСГ, необходимого для синтеза энзимов, ароматизирующих андрогены в эстрогены, происходит накопление андрогенов и дефицит эстрадиола.

Важным механизмом гиперандрогении является характерная для СПКЯ инсулинорезистентность (ИР) – уменьшение утилизации глюкозы в организме. В результате возникает компенсаторная гиперинсулинемия. Поскольку имеется дефект рецепторов инсулина, его действие реализуется через рецепторы ИПФР-I. Инсулин и ИПФР-I способствуют усилению ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках и строме, а также стимулируя выброс ЛГ.

Увеличение концентрации свободного биологически активного Т за счет уменьшения образования ПССГ. Синтез ПССГ уменьшается вследствие снижения уровня эстрадиола и гиперинсулинемии.

– Определенная роль принадлежит жировой ткани. При ожирении нарушается толерантность к глюкозе по диабетогенному типу. Развивается инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Вследствие этих метаболических нарушений усиливается синтез андрогенов в адипоцитах (жировых клетках) и соответственно превращение (ароматизация) тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон. Этот процесс имеет автономный характер, не зависит от гонадотропной стимуляции. Таким образом, жировая ткань является источником андрогенов и эстрогенов (в основном эстрона) внегонадного происхождения.

Нарушения синтеза половых гормонов при СПКЯ и их клинические проявления представлены на схеме 1. Основными клиническими проявлениями СПКЯ являются хроническая ановуляция и яичниковая гиперандрогения. Различия в патогенезе, преобладание того или другого механизма, позволяют выделить два основных механизма формирования: СПКЯ с ожирением и СПКЯ без ожирения, представленных на схеме 2. При ожирении имеет место ИР и, как следствие, ГИ, что повышает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека-клетках (как было указано выше). У женщин с нормальной массой тела повышенный уровень гормона роста стимулирует синтез ИПФР в клетках гранулезы, что, в свою очередь, паракринным путем осуществляет эффект ИПФР на тека-клетки. В сочетании с увеличением уровня ЛГ это приводит к гиперпродукции андрогенов по тому же механизму, что и при ожирении. Как видно, различия только в пусковом механизме, результатом является увеличение синтеза андрогенов в яичниках. Итак, СПКЯ – многофакторная патология, возможно, генетически детерминированная, в патогенезе которой участвуют центральные механизмы гонадотропной функции гипофиза (с пубертатного периода), местные яичниковые факторы, экстраовариальные эндокринные и метаболические нарушения, определяющие клиническую симптоматику и морфологические изменения яичников. Клиническая картина Для СПКЯ характерны следующие симптомы: 1. Нарушение менструального цикла по типу олигоаменореи. Поскольку нарушение гормональной функции яичников начинается с пубертатного периода, с момента физиологической активации функции яичников, нарушения цикла начинаются с менархе и не имеют тенденции к нормализации. Следует отметить, что возраст менархе соответствует таковому в популяции – 12–13 лет, в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при адреногенитальном синдроме (АГС), когда менархе запаздывает. Примерно у 10–15% пациенток нарушения менструального цикла имеют характер ДМК на фоне гиперпластических процессов эндометрия. Поэтому женщины с СПКЯ входят в группу риска развития аденокарциномы эндометрия, ФКМ и рака молочных желез. 2. Ановуляторное бесплодие. Важно отметить, что бесплодие имеет первичный характер в отличие от надпочечниковой гиперандрогении при АГС, при которой возможна беременность и характерно невынашивание. 3. Гирсутизм , различной степени выраженности, развивается постепенно с периода менархе. Отметим, что при АГС гирсутизм развивается до менархе, с момента активации гормональной функции надпочечников в период адренархе. 4. Превышение массы тела отмечается примерно у 70% женщин при ИМТ 26-30, что соответствует II–III степени ожирения. Ожирение чаще имеет универсальный характер, о чем свидетельствует отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) менее 0,85, характеризующего женский тип ожирения. Соотношение ОТ/ОБ более 0,85 характеризует кушингоидный (мужской) тип ожирения и встречается реже. 5. Молочные железы развиты правильно, у каждой третьей женщины имеет место фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), развивающаяся на фоне хронической ановуляции и гиперэстрогении. В последние годы было установлено, что при СПКЯ часто имеет место инсулинорезистетность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ) – нарушения углеводного и жирового обмена по диабетоидному типу. Отмечается также дислипидемия с преобладанием липопротеинов атерогенного комплекса (холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Это, в свою очередь, повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во 2–3-м десятилетиях жизни, которым эти заболевания не свойственны. Диагностика Характерный анамнез, внешний вид и клиническая симптоматика облегчают диагностику СПКЯ. В современной клинике диагноз СПКЯ можно поставить без гормональных исследований, хотя они также имеют характерные особенности. Диагноз ПКЯ может быть установлен при трансвагинальном УЗИ , на основании четких критериев эхоскопической картины: объем яичников более 9 см 3 , гиперплазированная строма составляет 25% объема, более 10 атретичных фолликулов диаметром до 10 мм, расположенных по периферии под утолщенной капсулой. Объем яичников определяется по формуле: см 3 = ДЅ Т Ѕ Ш Ѕ 0,5, где Д, Т, Ш – длина, толщина и ширина яичника, 0,5 – коэффициент. Увеличение объема яичников за счет гиперплазированной стромы помогает дифференцировать ПКЯ от нормальных (на 5–7-й день цикла) или мультифолликулярных (МФЯ). Последние характерны для раннего пубертата, гипогонадотропной аменореи, длительного приема комбинированных оральных контрацептивов. Характерной УЗ-картиной МФЯ является небольшое число фолликулов диаметром от 4 до 10 мм, расположенных по всей строме, и, главное, нормальный объем яичников. М.В. Медведев, Б.И. Зыкин (1997) дают следующее определение МФЯ: «преходящие изменения в структуре яичников в виде множества эхонегативных включений диаметром 5–10 мм, имеющих обратное развитие при отсутствии клинической картины и эхоструктуры поликистозных яичнииков» . Внедрение трансвагинальной эхографии с высокой разрешающей способностью аппаратов значительно улучшило диагностику ПКЯ, приближая ее к морфологической. Последним достижением стало внедрение Dewailly и соавт. (1994) компьютеризированной УЗИ техники для детального исследования стромы и фолликулярного аппарата яичников. Итак, УЗИ является неинвазивным, высокоинформативным методом, который можно считать золотым стандартом в диагностике СПКЯ. Гормональная характеристика СПКЯ . Критериями диагностики СПКЯ являются: повышение уровня ЛГ, соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5, увеличение уровня общего и свободного Т при нормальном содержании ДЭА-С и 17-ОНП. После пробы с дексаметазоном содержание андрогенов незначительно снижается, примерно на 25% (за счет надпочечниковой фракции). Проба с АКТГ отрицательная, что исключает надпочечниковую гиперандрогению, характерную для АГС. Отмечено также повышение уровня инсулина и снижение ПССГ в крови. Метаболические нарушения при СПКЯ характеризуются: повышением уровня триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП. В клинической практике простым и доступным методом определения нарушения толерантности глюкозы к инсулину является сахарная кривая. Определение сахара крови натощак и затем в течение 2-х часов после приема 75 г глюкозы. На основании результатов строится гликемическая кривая. Если через 2 часа уровень сахара крови не приходит к исходным цифрам, это свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе, т.е. ИР, и требует соответствующего лечения. Биопсия эндометрия показана женщинам с ациклическими кровотечениями в связи с большой частотой гиперпластических процессов эндометрия. Таким образом, диагноз СПКЯ ставится на основании следующих данных:

своевременный возраст менархе,

нарушение менструального цикла с периода менархе в подавляющем большинстве по типу олигоменореи,

гирсутизм и у более чем половины женщин - ожирение с периода менархе,

первичное бесплодие,

хроническая ановуляция,

увеличение объема яичников за счет стромы и кистозных фолликулов по данным трансвагинальной эхографии,

повышение уровня тестостерона,

увеличение ЛГ и отношения ЛГ/ФСГ.

Дифференциальная диагностика СПКЯ проводится с гиперандрогенией, обусловленной АГС, а также с вирилизирующими опухолями яичников и/или надпочечников. Лечение Как правило, пациентки с СПКЯ обращаются к врачу с жалобами на бесплодие. Поэтому целью лечения является восстановление овуляторных циклов. При СПКЯ с ожирением и с нормальной массой тела последовательность терапевтических мер различается. При наличии ожирения первый этап терапии – нормализация массы тела . Снижение массы тела на фоне редукционной диеты приводит к нормализации углеводного и жирового обмена. Диета предусматривает снижение общей калорийности пищи до 2000 ккал в день, из них 52% приходится на углеводы, 16% – на белки и 32% – на жиры, причем насыщенные жиры должны составлять не более 1 / 3 общего количества жира. Важным компонентом диеты является ограничение острой и соленой пищи, жидкости. Очень хороший эффект отмечается при использовании разгрузочных дней, голодание не рекомендуется в связи с расходом белка в процессе глюконеогенеза. Повышение физической активности является важным компонентом не только для нормализации массы тела, но повышения чувствительности мышечной ткани к инсулину. Самое главное убедить пациентку в необходимости нормализации массы тела как первого этапа в лечении СПКЯ. Вторым этапом в лечении является медикаментозная терапия метаболических нарушений (ИР и ГИ) в случае отсутствия эффекта от редукционной диеты и физических нагрузок. Препаратом, повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину, является метформин – из класса бигуанидов. Метформин приводит к снижению периферической ИР, улучшая утилизацию глюкозы в печени, мышцах и жировой ткани, нормализует липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и ЛПНП. Препарат назначается по 1000–1500 мг/сутки в течение 3–6 мес под контролем глюкозотолерантного теста. При СПКЯ на фоне нормальной массы тела начинают с лечения бесплодия, т.е. стимуляции овуляции. Стимуляция овуляции проводится после нормализации массы тела, исключения трубного и мужского факторов бесплодия. В настоящее время большинство клиницистов на первом этапе индукции овуляции применяют кломифен. Надо отметить, что длительно применявшийся метод стимуляции овуляции применением эстроген-гестагенных препаратов, основанный на ребаунд-эффекте после их отмены, не потерял своей популярности. При отсутствии эффекта от терапии эстроген-гестагенами, кломифеном, рекомендуется назначение гонадотропинов или хирургическая стимуляция овуляции. Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла по 50 мг в день. При таком режиме повышение уровня гонадотропинов, индуцированное кломифеном, происходит в то время, когда уже завершился выбор доминантного фолликула. Более раннее назначение кломифена может стимулировать развитие множества фолликулов и увеличивает риск многоплодной беременности. При отсутствии овуляции по данным базальной температуры дозу кломифена можно увеличивать в каждом последующем цикле на 50 мг, достигая 200 мг в день. Однако многие клиницисты считают, что если нет эффекта при назначении 100–150 мг, то дальнейшее увеличение дозы кломифена не целесообразно. При отсутствии овуляции при максимальной дозе в течение 3-х мес пациентку можно считать резистентной к кломифену. Критерием эффективности стимуляции овуляции служит восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12–14 дней второй фазы цикла, уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 15 нг/мл и более, преовуляторный пик ЛГ; а также УЗИ признаки овуляции на 13–15 день цикла – наличие доминантного фолликула не менее 18 мм, толщины эндометрия не менее 8–10 мм. При наличии этих показателей рекомендуется введение овуляторной дозы 7500–10 000 человеческого хорионического гонадотропина – чХГ (профази, прегнил), после чего овуляция отмечается через 36–48 часов. Важно помнить, что раннее назначение чХГ может привести к преждевременной лютеинизации незрелого фолликула, а позднее назначение чХГ – к лютеолитическому эффекту. При лечении кломифеном следует помнить, что он обладает антиэстрогенными свойствами, уменьшает количество цервикальной слизи («сухая шейка»), что препятствует пенетрации сперматозоидов и тормозит пролиферацию эндометрия и приводит к нарушению имплантации в случае оплодотворения яйцеклетки. С целью устранения этих нежелательных эффектов кломифена рекомендуется после окончания приема кломифена принимать натуральные эстрогены в дозе 1–2 мг или синтетические эстрогены (микрофоллин) в дозе 0,05 мг с 10 по 14 день цикла для повышения проницаемости шеечной слизи и пролиферации эндометрия. При недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) рекомендуется назначить гестагены во вторую фазу цикла с 16 по 25 день. При этом предпочтительнее препараты прогестерона (дюфастон), так как производные норстероидов могут оказывать лютеолитический эффект. Частота индукции овуляции при лечении кломифеном составляет примерно 60–65%, наступление беременности в 32–35%, частота многоплодной беременности, в основном двойней, составляет 5–6%, риск внематочной беременности и самопроизвольных выкидышей не выше, чем в популяции. При отсутствии беременности на фоне овуляторных циклов требуется исключение перитонеальных факторов бесплодия при лапароскопии. При резистентности к кломифену назначают гонадотропные препараты – прямые стимуляторы овуляции. Используется чМГ, приготовленный из мочи женщин постменопаузального возраста. Препараты чМГ содержат ЛГ и ФСГ по 75 ЕД (пергонал, хумигон и др.). В последние годы разработан высокоочищенный препарат ФСГ (метродин) для стимуляции овуляции у женщин с высоким ЛГ. Перспективным является клиническое применение рекомбинантного ФСГ, полученного путем генной инженерии. Этот высокоочищенный препарат вводится подкожно, что удобно для использования самой пациенткой. Однако их высокая стоимость не дает возможности широкого применения в практике. При назначении гонадотропинов пациентка должна быть информирована о риске многоплодной беременности, возможном развитии синдрома гиперстимуляции (СГЯ), а также о высокой стоимости лечения. Лечение должно проводиться только после исключения патологии матки и труб, а также мужского фактора бесплодия. В процессе лечения обязательным является трансвагинальный УЗ мониторинг фолликулогенеза и состояния эндометрия. Овуляция инициируется путем однократного введения чХГ в дозе 7500–10 000 ЕД, когда имеется хотя бы один фолликул диаметром 17 мм. При выявлении более 2 фолликулов диаметром более 16 мм или 4 фолликулов диаметром более 14 мм введение чХГ нежелательно из-за риска наступления многоплодной беременности. При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности повышается до 60%, риск многоплодной беременности составляет 10–25%, внематочной от 2,5 до 6%, самопроизвольные выкидыши в циклах, закончившихся беременностью, достигают 12–30% и СГЯ наблюдается в 5–6% случаев. Клиновидная резекция яичников, хирургический метод стимуляции овуляции, предложенный еще в 30-х годах был наиболее распространенным до 60-х годов, до кломифеновой эры. Из-за спаечного процесса, резко снижающего частоту наступления беременности, большинство клиницистов отказались от резекции яичников при лапаротомии. В последние годы интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и снижение риска спайкообразования. Кроме того, преимуществами лапароскопической резекции являются: отсутствие риска гиперстимуляции, наступления многоплодной беременности и возможность ликвидации часто сопутствующего перитонеального фактора бесплодия. Патофизиологические механизмы клиновидной резекции в стимуляции овуляции основаны на уменьшении объема стероидпродуцирующей стромы яичников. В результате чего нормализуется чувствительность гипофиза к ГнРГ и восстанавливаются гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи. Помимо клиновидной резекции, при лапароскопии можно производить каутеризацию яичников при помощи различных энергий (термо-, электро-, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом. Производится от 15 до 25 пунктур в каждом яичнике, операция менее травматичная и длительная по сравнению с клиновидной резекцией. При достаточной технической оснащенности и опыте хирурга лапароскопическая резекция яичников занимает 10–15 мин, кровопотеря минимальная. Гемостаз предпочтительнее проводить коагуляцией, так как наложение швов увеличивает риск спайкообразования. Обязательным является тщательное промывание брюшной полости, что снижает риск развития постоперационных спаек. Преимуществами лапароскопии также является косметический эффект и длительность пребывания в стационаре не более 2 суток. При анализе лапароскопических осложнений было показано, что подавляющее большинство их наблюдается на этапах вхождения в брюшную полость. В послеоперационном периоде через 3–5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели овуляция, которая тестируется по базальной температуре. Отсутствие овуляции в течение 2–3 циклов требует дополнительного назначения кломифена. Как правило, беременность наступает в течение 6–12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается. Отсутствие беременности при наличии овуляторных менструальных циклов диктует необходимость исключения трубного фактора бесплодия. Частота индукции овуляции после хирургической лапароскопии составляет 84–89%, наступление беременности в среднем отмечается в 72%. Несмотря на достаточно высокий эффект в стимуляции овуляции и наступлении беременности, большинство клиницистов отмечают рецидив ПКЯ и клинической симптоматики примерно через 5 лет. Поэтому после беременности и родов необходима профилактика рецидива СПКЯ , что важно, учитывая риск развития гиперпластических процессов эндометрия. С этой целью наиболее целесообразно назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК), предпочтительнее монофазных (марвелон, фемоден, диане, мерсилон и др.). При плохой переносимости КОК, что бывает при избыточной массе тела, можно рекомендовать гестагены во вторую фазу цикла: дюфастон 20 мг с 16 по 25 день цикла, медроксипрогестеронацетат (МПА) по 10-20 мг с 16 по 25 день цикла или 17-ОПК 12,5% в/м на 16 и 21 день цикла по 125–250 мг. У женщин, не планирующих беременность после первого этапа стимуляции овуляции кломифеном, направленного на выявление резервных возможностей репродуктивной системы, также рекомендуется назначение КОК или гестагенов для регуляции цикла, уменьшения гирсутизма и профилактики гиперпластических процессов. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин с СПКЯ. При выявлении гиперплазии эндометрия, подтвержденной гистологическим исследованием, первым этапом проводится терапия эстроген-гестагенными и гестагенными препаратами, при ожирении предпочтительнее гестагены. Гормонотерапия гиперпластических процессов эндометрия предусматривает центральный и местный механизм действия препарата, заключающийся в подавлении гонадотропной функции гипофиза, приводящее к торможению фолликулогенеза в яичниках и, как следствие этого, снижение эндогенного синтеза стероидов; местное действие гормонального препарата сводится к гипопластическим процессам в эндометрии. Из эстроген-гестагенных препаратов применяются биссекурин, марвелон, фемоден, мерсилон, которые назначаются по 1 таблетке в день с 5 по 25 день цикла в течение 6 мес.; из гестагенов – норколут 5–10 мг в день или медроксипрогестерона ацетат – 20 мг в день с 16 по 26 день цикла. При рецидивирующих гиперпластических процессах, аденоматозе показана терапия гестагенами в непрерывном режиме (провера по 250 мг 2–3 раза в неделю) в течение 6 мес с проведением контрольного диагностического выскабливания через 3 и 6 мес от начала лечения. Следует напомнить, что показанием к резекции яичников является не только бесплодие, но и рецидивирующие гиперпластические процессы у женщин с СПКЯ. Перспективным в лечении аденоматоза у женщин репродуктивного возраста, в частности не выполнивших генеративную функцию, является назначение аналогов гонадолиберина (Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник, 1998) – золадекс, декапептил и другие в течение 6 месяцев. Однако высокая стоимость лечения ограничивает его широкое применение в практике. Вторым этапом в лечении гиперпластических процессов является восстановление овуляторных менструальных циклов, что наблюдается часто после отмены гормонотерапии (ребаунд эффект). Можно также назначать кломифен – по общепринятой схеме под контролем базальной температуры. Непременным условием проведения терапии гиперпластических процессов эндометрия является коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии) на фоне редукционной диеты и медикаментозных препаратов. В противном случае возможен рецидив, что связано с образованием эстрогенов в жировой ткани. Лечение гирсутизма является наиболее трудной задачей. На уровне волосяного фолликула происходит превращение тестостерона в активный дигидротестостерон под влиянием фермента 5a-редуктазы. Немаловажное значение играет повышение свободного тестостерона, что усугубляет клинические проявления гиперандрогении. Лечение гирсутизма предусматривает блокирование действия андрогенов различными путями:

торможение синтеза в эндокринных железах,

увеличение концентрации ПССГ, т.е. снижение биологически активных андрогенов,

торможение синтеза дигидротестостерона в ткани-мишени за счет угнетения активности фермента 5a-редуктазы,

блокада рецепторов к андрогенам на уровне волосяного фолликула.

Непременным условием лечения гирсутизма у женщин с ожирением является нормализация массы тела. Показана четкая положительная корреляция между уровнем андрогенов и ИМТ. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) широко используются для лечения гирсутизма, особенно при нерезко выраженных формах. Механизм действия КОК основан на подавлении синтеза ЛГ, а также повышении уровня ПССГ, что снижает концентрацию свободных андрогенов. Наиболее эффективны по клиническим исследованиям КОК, содержащие дезогестрел, гестоден, норгестимат. Одним из первых антиандрогенов был ципротеронацетат (андрокур) – по химической структуре прогестаген, производное медроксипрогестерон ацетата (МПА). Механизм действия основан на блокаде рецепторов андрогенов в ткани-мишени и подавлении гонадотропной секреции. Антиандрогеном также является Диане-35, сочетание 2 мг ципротеронацетата с 35 мкг этинилэстрадиола, обладающий еще и контрацептивным эффектом. Усиление антиандрогенного эффекта Диане можно получить дополнительным назначением Андрокура по 25–50 мг с 5 по 15 день цикла. Длительность лечения от 6 мес до 2 лет и более. Препарат переносится хорошо, из побочных эффектов иногда в начале приема отмечается вялость, отеки, масталгия, прибавка в весе и снижение либидо (полового чувства). Спиронолактон (верошпирон) также обладает антиандрогенным эффектом, блокируя периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижая активность цитохрома Р450с17; подавляет активность фермента 5a-редуктазы, способствует снижению массы тела. При длительном приеме по 100 мг в день отмечается уменьшение гирсутизма. Побочное действие: слабый диуретический эффект (в первые 5 дней лечения), вялость, сонливость. Длительность лечения от 6 до 24 месяцев и более. Флютамид – нестероидный антиандроген, используемый для лечения рака простаты. Механизм действия основан в основном на торможении роста волоса путем блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Побочного действия не отмечено. Назначается по 250–500 мг в день в течение 6 мес и более. Уже через 3 мес отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с ОК. Финастерид – специфический ингибитор фермента 5a-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона. Основное назначение препарата - лечение доброкачественной гиперплазии простаты. В России флютамид и финастерид для лечения гирсутизма применяются редко. Агонисты гонадотропных рилизинговых гормонов (а-ГнРГ) (Золадекс, Люкрин-депо, Буселерин, Декапептил) эффективны в лечении гирсутизма при СПКЯ, особенно при высоком ЛГ. Механизм действия основан на блокаде гонадотропной функции гипофиза и, следовательно, ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в тека-клетках яичников. Недостатком является появление характерных для климактерического синдрома жалоб в связи с резким снижением функции яичников. Эти препараты для лечения гирсутизма используются редко. Медикаментозное лечение гирсутизма не всегда эффективно, поэтому широкое распространение получили различные виды эпиляции (электор-лазерной, химической и механической). Гиперандрогения и хроническая ановуляция наблюдается при таких эндокринных нарушениях, как АГС, нейрообменноэндокринном синдроме, болезнь Кушинга и гиперпролактинемия. При этом в яичниках развиваются морфологические изменения, сходные с СПКЯ. В подобных случаях речь идет о так называемых вторичных ПКЯ и основным принципом лечения является терапия вышеперечисленных заболеваний.