По своей химической структуре милдронат - 3-(2, 2, 2-триметилгидразиний) пропионат - является структурным аналогом непосредственного предшественника карнитина - γ-бутиробетаина. Специфическая активность милдроната обусловлена его способностью ингибировать карнитинзависимое окисление ЖК, снижая содержание карнитина и его метаболически активной фракции (ацилкарнитина) в миокарде. Были предложены следующие возможные механизмы действия препарата (Симхович Б.З. и соавт., 1986, 1990, 1991):
угнетение активности γ-бутиробетаингидроксилазы по неконкурентному типу; угнетая фермент, катализирующий последнюю стадию биосинтеза карнитина - гидроксилирование γ-бутиробетаина, милдронат снижает уровень карнитина и тем самым предотвращает аккумуляцию длинноцепочечных ацилкарнитина и ацил-КоА;
угнетение активности карнитинацилтрансферазы по конкурентному типу, что служит дополнительным механизмом угнетения накопления ацилкарнитина;
снижение активности ацил-КоА-синтетазы, катализирующей процесс образования "активной формы" ЖК-ацил-КоА.
При понижении концентрации карнитина в цитозоле снижается и скорость транспорта жирных кислот в митохондрии, что, в свою очередь, способствует восстановлению транспорта уже произведенного АТФ в цитозоль. Повышение концентрации жирных кислот в цитозоле является своеобразным сигналом клетке о том, что окисление жирных кислот по каким-то причинам невозможно. На такой сигнал организм отвечает включением механизмов окисления глюкозы.
При экспериментальной проверке механизма действия милдроната было показано, что профилактическое десятидневное введение милдроната в значительной степени предупреждает нарушение процесса аэробного окисления глюкозы в изолированном перфузируемом сердце крысы. То же самое наблюдается и in vivo. Так, на модели инфаркта миокарда у собак профилактическое 10-ти дневное введение милдроната более чем на 50 % снижает накопление лактата в ишемизированной зоне миокарда. Это свидетельствует о том, что милдронат предотвращает ацидоз ишемизированной зоны миокарда (Калвиныш И.Я., 2001).
Доказательство того, что именно окисление глюкозы является основным источником энергии для поддержания функциональной способности миокарда при ишемии, вызванной стимуляцией сердца, под влиянием как милдроната, так и инсулина, было получено на изолированном сердце крыс (после предварительного десятидневного введения милдроната).
В норме потенциал энергетического заряда (ПЭЗ) близок к единице, это означает, что в миокарде среди макроэргических фосфатов превалирует именно АТФ. В ишемизированной зоне этот показатель резко снижается (примерно на 35%). В то же время в группе животных, получавших милдронат, энергетический потенциал клеток в ишемизированной зоне миокарда почти полностью сохраняется.
Установлено, что милдронат активирует оба наиболее важных фермента цикла аэробного окисления глюкозы (Шутенко Ж.В. и соавт., 1991 а, б):
гексокиназу, вовлекающую в процесс окисления не только глюкозу, но и другие гексозы;
пируватдегидрогеназу, которая вовлекает образовавшийся из сахаров пируват в цикл Кребса, тем самым предотвращая образование лактата (ацидоз).
Особо следует подчеркнуть, что под влиянием милдроната повышается не только активность данных ферментов, но и индуцируется их биосинтез, т.е. количество этих важнейших ферментов в кардио-миоцитах нарастает.
Милдронат обратимо ингибирует превращение гаммабу теробетаина в карнитин после десятидневного введения препарата.
Накоплен значительный объем данных по биохимической фармакодинамике милдроната в эксперименте. Так, при введении крысам милдроната (50 мг/кг, внутрибрюшинно, 10 сут.) концентрация свободного карнитина в миокарде снижается на 42 %, а при введении 150 мг/кг - на 70 %. Концентрация кислотонерастворимого ацилкарнитина в последнем случае падает на 84 %. У крыс, содержащихся на жировом рационе, введение препарата угнетает окисление 14 С-пальмитиновой кислоты на 16 % и 50 %, соответственно (Симхович Б.З. и соавт., 1985, 1987 а 1991; Шутенко Ж.В. и соавт., 1991 а, б;), не влияет на повышенное количество АТФ и снижает концентрацию лактата в миокарде (Симхович Б.З. и со-авт., 1987 а). При введении белым крысам препарат почти в 2 раза по вышает концентрацию СЖК в сыворотке крови, не оказывая влияния на их уровень в миокарде, что, очевидно, вызвано ограничением их захвата из крови. Содержание в миокарде триглицеридов имеет тенденцию к повышению (в 1,25 раза), что можно рассматривать как компенсаторную реакцию в ответ на избыток СЖК в условиях курсового введения милдроната (Шутенко Ж.В. и соавт., 1988). В опытах на крысах, подвергшихся голоданию, показано, что милдронат при курсовом введении обладает антикетогенным эффектом как при карнитинзависимом кетогенезе (голодание), так и при карнитиннезависимом образовании кетоновых тел (нагрузка октоноатом в условиях угнетения милдронатом карнитинзависимого кетогенеза), при котором утилизируются коротко- и средне-цепочечные ЖК. Указанные эффекты могут оказаться полезными в коррекции патологических состояний, сопровождающихся усилением кетогенеза (ожирение, диабет) (Симхович Б.З. и соавт., 1987 б).
Защита перфузируемого по Лангендорфу сердца крыс, препятствие нарушению сократительной функции отмечается только при курсовом применении милдроната. Профилактическое длительное в дозах 50 - 150 мг/кг введение милдроната предупреждает вызванное изадрином нарушение метаболизма миокарда (накопление ацилкар-нитина, снижение содержания АТФ) на фоне еще более выраженного падения концентрации свободного карнитина и отсутствия накопления АМФ и лактата. Наряду с этим ослабляется повреждающее действие мембранотропных продуктов метаболической активации жирных кислот на гепатоциты и кардиомиоциты, что подтверждается отсутствием стимулируемого изадрином выхода в кровь КФК - МВ изоформы и ЛДГ. У животных с инфарктом миокарда милдронат угнетает ПОЛ в миокарде и эритроцитах (снижает уровень малонового диальдегида, диеновых конъюгатов), повышает суммарную антиоксидантную активность, восстанавливая активность Са 2+ - Мg 2+ - АТФазы, щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, усиливая репаративные процессы (Бойцов В.А., 2003).
Учитывая характер влияния милдроната на метаболизм СЖК и карнитина, а также особенности биохимии ишемизированного миокарда, представлялось целесообразным применение препарата при этом виде патологии (Шутенко Ж.В. и соавт., 1988).
Так, у кроликов, получавших милдронат (250 мг/кг, внутрибрюшинно, 10 сут.), после гипоксического воздействия в течение трехминутной оксигенации изолированные предсердия развивали исходную силу сокращений. У животных контрольной группы эта сила была ниже исходной в течение всего периода наблюдений (Симхович Б.З. и соавт., 1985).
Препарат защищал перфузируемое по Лангендорфу сердце крыс от повреждения сократительной функции, вызываемого ишемией и длительным воздействием пальмитиновой кислоты. При этом в процессе постишемической перфузии пальмитатом восстановление скорости расслабления сердца крыс, получавших милдронат, было значительно более выраженным во все сроки наблюдения по сравнению с контролем. Действие препарата проявлялось только при курсовом введении животным и не отмечалось при непосредственном введении в перфузат (Симхович Б.З. и соавт., 1990).
Милдронат подтверждал кардиопротекторный эффект при изадриновом повреждении миокарда, которое является наиболее близким по патогенезу и проявлениям к заболеванию человека (Темная Е.В., 1990). Предварительное введение милдроната крысам предупреждает вызываемые изадрином нарушения метаболизма миокарда: накопление ацилкарнитина и снижение содержания АТФ на фоне еще более выраженного падения концентрации свободного карнитина, предотвращает накопление АМФ и лактата. Содержание карнитина в миокарде под влиянием кардиопротекторных доз препарата (50 -150 мг/кг) снижается (на 70 %) при уменьшении концентрации ацилкарнитина на 56 % и повышении в миокарде концентрации СЖК на 80 % (Симхович Б.З. и соавт., 1985, 1991).
Таким образом, под влиянием милдроната еще больше возрастает концентрация СЖК в миокарде при ограничении содержания свободного карнитина. При этом возможна интенсификация метаболизма СЖК в печени, на что указывает снижение уровня СЖК в сыворотке крови. Наряду с этим ослабляется повреждающее действие мембранотропных продуктов метаболической активации ЖК на гепатоциты и кардиомиоциты, что подтверждается отсутствием стимулируемого изадрином выхода в кровь КФК-МВ-изоформы и печеночной ЛДГ (Симхович Б.З. и соавт., 1986).
По сравнению с другими ингибиторами бета-окисления СЖК милдронат обладает рядом преимуществ. Например, в отличие от оксифеницина препарат не вызывает аккумуляцию СЖК, триглицеридов и холестерина в миокарде. Применение милдроната не сопровождается накоплением в сердце длинноцепочечного ацил-КоА и ацилкарнитина, что фиксируется при действии производных оксиран-2-карбоновой кислоты (Симхович Б.З. и соавт., 1986).
Нашими исследованиями установлено благоприятное влияние милдроната на энергетический метаболизм миокарда крыс с изадриновым инфарктом миокарда в стадии рубцевания (Темная Е.В., 1990; Темная Е.В. и соавт., 1990). У животных с этой патологией наблюдались нарушения метаболизма, которые проявлялись значительными изменениями энергетического обмена - снижением уровня АТФ, АДФ и АМФ, суммы адениловых нуклеотидов, уменьшением общего содержания никотинамидных коферментов за счет снижения уровня окисленных и повышения восстановленных форм. Под влиянием милдроната (50 мг/кг, внутримышечно, 21 сут.) в миокарде животных повышался уровень всех компонентов адениловой системы и их суммы, увеличивалась доля окисленных форм никотинамидных коферментов и снижалась - восстановленных форм.
Эффективность милдроната в предупреждении вызываемых изадрином нарушений в энергетическом метаболизме миокарда можно объяснить компенсаторным усилением гликолиза вследствие высвобождения акцепторов протонов, о чем свидетельствовало снижение содержания глюкозо-6-фосфата и пирувата. Подобный эффект возникал при значительном снижении концентрации свободного карнитина (на 36 - 60 %) (Good Y.К еt аl., 1995). Уменьшение использования СЖК под влиянием милдроната сопровождается в нормоксических условиях активацией сукцинатоксидазного пути окисления в лимфоцитах крыс, что проявляется увеличением активности сукцинатдегидрогеназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, а в гипоксических условиях - преимущественной активацией гликолиза при повышении активности ЛДГ (Серебровская Т.В. и со-авт., 1991). По мнению авторов (Серебровская Т.В. и соавт., 1991), антигипоксическое действие милдроната обусловлено его способностью тормозить синтез эндогенного карнитина и тем самым ингибировать карнитинзависимое окисление СЖК, что приводит к уменьшению потребности тканей в кислороде. Однократное введение милдроната (40 мг/кг) крысам с церебральной гипоксией циркуляторного генеза существенно уменьшило выраженность неврологических нарушений и их ЭЭГ-проялений (Баранчикова Н.В. и соавт., 1991).
Дальнейшими исследованиями выявлены антиоксидантные свойства милдроната. Установлено, что активация процессов ПОЛ при изадриновом инфаркте миокарда - значительное повышение уровня диеновых конъюгатов (ДК) и малонового диальдегида (МДА) в миокарде, снижение суммарной антиоксидантной активности (АОА) - эффективно предотвращалась введением милдроната. Препарат уменьшал концентрацию ДК, МДА, что связано с его способностью снижать уровень восстановленных форм нико-тинамидных коферментов, избыток которых стимулирует ПОЛ. В результате ингибирующего действия препарата на обмен ЖК и их мембранотоксичных детергентных метаболитов показатель АОА возрос на 20 %. Повысившийся на 29 % благодаря активации ПОЛ уровень холестерина в крови снижался на 21 %.
Нормализация метаболизма миокарда сопровождалась положительной динамикой биоэлектрической активности сердца, которая проявлялась нормализацией зубца Т и сегмента S-Т, ростом зубца R (Темная Е.В., 1990; Темная Е.В. и соавт., 1990).
У крыс с адреналиновой миокардиодистрофией милдронат уменьшал интенсивность ПОЛ в эритроцитах (что проявлялось снижением уровня МДА и ДК), восстанавливал активность Са 2+ -АТФазы, которая на 11 % превышала активность контрольных животных, угнетал активность Мg 2+ -АТФазы при незначительном снижении общей Са 2+ , Мg 2+ -АТФазной активности (это сопровождалось тенденцией к нормализации пассивной проницаемости мембран для Са 2+), влиял на восстановление активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы и сукцинатдегидрогеназы. Указанное действие препарата проявлялось сильнее, чем у известного антиокси-данта α-токоферола, и сопровождалось улучшением состояния сократительных волокон, увеличением количества неповрежденных митохондрий, усилением внутриклеточных репаративных процессов (Грушко В.С., 1990). Нормализация функционирования АТФаз кардиомиоцитов, адекватной моделью которых являются мембраны эритроцитов, под действием милдроната способствует полноценной диастоле и созданию благоприятных условий для восстановления функциональной активности миокарда.
Установлено (Радловская З.Т. и соавт., 1990), что введение препарата белым крысам с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ) способствовало сохранению в миокарде запасов гистамина, в частности, его связанной фракции, истощавшейся при развитии ХНЗЛ (милдронат не обладает либераторными свойствами в отношении этого биологически активного вещества, нормализует соотношение его фракций). Эти свойства препарата имеют важное значение при лечении ХНЗЛ, в процессе развития которых происходит усиленное поступление в кровь гистамина и других биологически активных веществ.
Экспериментальными исследованиями влияния милдроната на коронарный кровоток (Савчук В.И. и соавт., 1991) установлено, что в остром опыте на собаках введение препарата (0,01 - 0,06 мг/кг) в огибающую ветвь левой коронарной артерии повышало объемную скорость коронарного кровотока и рO 2 в крови коронарного синуса при постоянстве перфузионного давления крови. Это позволяет предположить, что причиной увеличения объемной скорости коронарного кровотока является активная дилатация венечных артерий.
Исследованиями, проведенные Французовой С.Б., Антоненко Л.И. и Аршинниковой Л.Л. (1996 а) в хроническом эксперименте на собаках с моделью легочно-сердечной недостаточности и гипертонии малого круга кровообращения, впервые показали, что милдронат (50 мг/кг массы, внутримышечно в течение 3 недель) оказывает выраженное и преимущественное влияние на кровообращение в малом круге. Препарат способствует устранению синдрома легочной гипертензии, снижая систолическое (на 28 %) и диасто-лическое (на 47 %) давление в легочной артерии, а также общее легочное и легочно-артериальное сопротивление - соответственно на 52 и 44 %. В условиях снижения сопротивления легочных сосудов милдронат оптимизировал работу правого желудочка сердца (путем уменьшения его перегрузки на 40 %). Влияя на посткапиллярное емкостное русло, милдронат существенно ограничивал приток крови к сердцу (снижение центрального венозного давления - ЦВД на 37 %) без ощутимого изменения прекапиллярного резистивного русла, в связи с чем постнагрузка практически не изменялась (недостоверное снижение общего периферического сопротивления на 15 %).
Особенностью действия милдроната является отрицательный инотропный эффект, касающийся преимущественно ПЖ. Под влиянием препарата уменьшались как силовые (максимальное давление), так и скоростные (+dp/dt max) параметры сократительной активности ПЖ. Снижение релаксационных свойств ПЖ (-dp/dt max) свидетельствовало о том, что милдронат не способен устранять один из ранних признаков недостаточности сердца - синдром "незавершенной" диастолы.
Препарат не оказывал существенного влияния на показатели функции ЛЖ. Насосная функция сердца после курса фармакотерапии существенно не изменялась, хотя у животных, получавших милдронат, выявлена однонаправленная тенденция к увеличению МОК (на 25 %) и улучшению работы сердца (повышение УОК на 25 %, РИЛЖ - на 38 %).
Для изучения механизма отрицательного инотропного действия милдроната на миокард ПЖ исследовано его влияние в диапазоне концентраций от 10 -7 до 10 -4 моль/л на основные параметры изометрического сокращения электростимулируемых препаратов изолированной сосочковой мышцы сердца крысы. Исходные параметры, полученные на интактных изолированных сосочковых мышцах, перфузируемых раствором Кребса (контроль), приняты за 100 %.
Под влиянием всех исследованных концентраций милдроната установлено достоверное уменьшение максимально развиваемой силы сокращения (табл. 3). Отмечено значительное (на 48 %) снижение этого показателя при концентрации препарата 10 -4 моль/л.
Время достижения максимальной силы изометрического сокращения (ВДМ) фактически не отличалось от контрольной величины как при минимальной (10 -7 моль/л), так и максимальной (10 -4 моль/л) концентрации препарата в перфузате. Лишь при концентрации его 10 -6 моль/л наблюдали достоверное (на 23,2 %) снижение показателя по сравнению с таковым в контроле. Причем только при этой концентрации достоверно (на 15 %) уменьшалось время полурасслабления (ВПР) (Французова С.Б. и соавт., 1996 а).
Таким образом, при изучении влияния милдроната на кинетику изометрического сокращения и расслабления изолированной сосочковой мышцы крысы установлено его отрицательное действие на максимально развиваемую силу сокращения. Уменьшение временных показателей сокращения наблюдается при концентрации препарата в перфузате 10 -6 моль/л. Полученные данные свидетельствуют о том, что милдронат оказывает прямое отрицательное инотропное действие. Это дает основание считать целесообразным его использование в сочетании с корректорами этого эффекта, в частности, с кардиотоническими средствами как гликозидной, так и негликозидной природы.
В опытах на собаках с моделью легочно-сердечной недостаточности и гипертонии малого круга кровообращения, проведенных в нашей лаборатории Аршинниковой Л.Л., было показано (Аршинникова Л.Л., 2001), что сочетанная фармакотерапия милдронатом и строфантином животных с данной патологией позволяет избежать негативных последствий монотерапии каждым из препаратов (устранение отрицательного инотропного эффекта милдроната и повышения давления в легочной артерии при действии строфантина в условиях использованной экспериментальной модели). Эти результаты позволяют рекомендовать включение милдроната в комплексную терапию легочно-сердечной недостаточности, обусловленной ГМК при ХНЗЛ, проводимую с использованием сердечных гликозидов.
Значительный интерес для понимания особенностей фармако-динамики милдроната представляют данные о влиянии препарата на показатели энергетического обмена в сердце и других жизненно важных органах. В опытах на собаках с моделью ЛСН и ГМК (см. выше) установлено, что милдронат по показателю содержания адениловых нуклеотидов в жизненно важных органах обладает способностью оптимизировать метаболизм правого желудочка сердца и легкого, ликвидировать их энергодефицит (выявленный при ЛСН) за счет увеличения содержания всех компонентов адениловой системы (Французова С.Б. и соавт., 1996 б).
В то же время препарат практически не оказывает влияние на биоэнергетические процессы левого желудочка и существенно снижает количество макроэргов в печени.
Высокая способность милдроната коррегировать процесс энергообмена миокарда правого желудочка при ЛСН в эксперименте может быть обусловлена его вазоактивностью в отношении малого круга кровообращения, приводящей к расширению сосудов легких, устранению легочной гипертензии и, соответственно, к снижению степени перегрузки правого желудочка. Благодаря этому последний работает в более оптимальном режиме, что, по всей вероятности, интенсифицирует процессы энергообразования, уравновешивает ре-синтез и распад макроэргов.
Не исключено, что гемодинамическая разгрузка легких также положительно отражается на их энергообмене.
На модели мембран эритроцитов показано (Антоненко Л.И. и соавт., 1992), что курсовое введение милдроната не оказывало положительного эффекта на проницаемость биомембран по данным осмотической резистентности эритроцитов. Наблюдается дальнейшее (по сравнению с ЛСН) повышение клеточной проницаемости под влиянием этого препарата. В частности, в 0,5 % растворе NaCl уровень гемолиза эритроцитов собак после введения милдроната превышал уровень при ЛСН на 128 %, в 0,45 % растворе - на 71 % и в 0,4 % - на 42,2 %.
Отсутствие положительного воздействия милдроната на проницаемость эритроцитарных мембран делает обоснованным вывод о целесообразности сочетать милдронат с эталонным мембраностабилизатором антиоксидантом а-токоферолом.
При моделировании на кошках острой сердечной недостаточности (ОСН) путем стенозирования огибающей ветви левой коронарной артерии установлено, что предварительное введение милдроната препятствовало развитию ОСН, предотвращая снижение сократительной способности левого желудочка, уменьшение выраженности изменений конечно-диастолического давления в левом желудочке, несколько урежало ЧСС и снижало АД, что в целом способствовало стабилизации основных гемодинамических показателей (Савчук В.И. и соавт., 1991).
Показаны также свойства препарата как адаптогена к истощающим физическим нагрузкам. Так, введение милдроната увеличивало продолжительность бега мышей в третбане на 290 - 325 % по сравнению с исходным уровнем. Отставленный эффект в отношении физической работоспособности, вызванный курсовым введением милдроната, сохранялся до 7 сут., причем до 4 сут. поддерживался на уровне, близком к максимальному (превосходя аналогичные эффекты L- и DL-карнитина (Португалов С.Н., Маслов И.В., 1991).
Благодаря особенностям механизма действия милдроната как метаболитотропного кардиопротектора и его высокой эффективности в экспериментальных исследованиях препарат широко применяется в клинической практике. Вначале милдронат использовали как средство, повышающее выносливость и ускоряющее процесс восстановления после интенсивных физических нагрузок. Прием препарата спортсменками на тренировочном сборе (академическая гребля) сопровождался повышением выносливости и скорости восстановительных процессов при значительных объемах физических нагрузок, что фиксировалось повышением в крови уровня НЭЖК, триглицеридов, общих липидов, снижением содержания лактата и мочевины как в покое, так и после тренировок. Уровень общего белка при этом в опытной группе повышался при его снижении в контрольной группе (Воронина Л.Н., 1991).
Наличие у милдроната кардиопротекторных и антиишемиче-ских свойств обусловило его применение в клинике при лечении больных ишемической болезнью сердца, чему посвящен ряд работ. Так, монотерапия милдронатом у больных стенокардией напряжения сопровождалась выраженным антиангинальным эффектом, который развивался на 5 - 7 сут. и был максимальным к 14 сут. Отмечены снижение количества и длительности приступов стенокардии, уменьшение одышки, суточного потребления нитроглицерина, умеренное гипотензивное действие и тенденция к повышению ЧСС в покое. Это приводило к положительной динамике спировелоэргометрических показателей, что на фоне стандартной нагрузки проявлялось снижением потребления кислорода и сократительной активности миокарда при возрастании последней на уровне нагрузки большей мощности, а также снижением кислородной стоимости мышечной работы и индекса энергетических затрат миокарда. Эти сдвиги сочетались со снижением степени кислородного дисбаланса при нагрузке и повышением анаэробного порога работы (Дудко В.А. и соавт., 1989; Сахарчук И.И. и соавт., 1989).
После однократного введения милдроната у большинства больных ИБС повышался сердечный выброс за счет увеличения ударного объема, ЧСС при этом практически не изменялась. При курсовом лечении ударный и сердечный индексы снижались до субнормальных величин, что по срокам совпадало с развитием антиангинально-го эффекта препарата. В большинстве случаев после лечения было выявлено повышение объемной скорости кровотока, что связано с вазодилатирующими свойствами милдроната (Ольбинская Л.И., Голоколенова Г.М., 1990). Препарат повышал толерантность к физической нагрузке, увеличивал объем выполненной работы, ЧСС, систолическое АД в ходе нагрузки при неизменности конечного АД (Савчук В.И. и соавт., 1991).
Радиокардиографические показатели у больных ХИБС, осложненной сердечной недостаточностью, свидетельствовали о положительном влиянии милдроната на центральную и периферическую гемодинамику: увеличивались ударный и сердечный индексы, периферический кровоток, уменьшалось ОПС. В газовом составе артериальной крови наблюдалась тенденция к увеличению рО 2 (при исходной гипоксемии), снижению содержания истинных бикарбонатов при отсутствии показателей динамики напряжения СО 2 . Курсовое введение милдроната нормализовало азотистый обмен, а также активности Са 2+ - и Мg 2+ -АТФаз. Выраженный антиоксидантный эффект препарата проявлялся снижением активности ПОЛ в эритроцитарных мембранах (Грушко В.С., 1990; Сахарчук И.И. и со-авт., 1990). Милдронат увеличивал в крови количество эритроцитов с повышенной устойчивостью к кислотному гемолизу, по-видимому, за счет увеличения в циркулирующей крови пула молодых эритроцитов, устранял некоторые неблагоприятные эффекты нитропрепа-ратов (Артюх В.П. и соавт., 1991; Сахарчук И.И. и соавт., 1991).
Длительный прием милдроната больными ХИБС способствовал снижению напряженности гликолиза, что выражалось в уменьшении активности общей ЛДГ, активировал аэробные процессы, усиливая при этом сопряжение окисления и фосфорилирования, оптимизируя ферментную активность дегидрогеназ лимфоцитов (Сахарчук И.И. и соавт., 1990).
Данные катамнеза подтвердили высокую эффективность препарата как кардиопротектора, уменьшавшего частоту развития повторных инфарктов миокарда в 9,2 раза по сравнению с больными, получавшими традиционную фармакотерапию (Сахарчук И.И. и соавт., 1990).
Назначение милдроната больным инфарктом миокарда в период санаторно-курортной реабилитации на фоне традиционной терапии (Темная Е.В., 1990; Темная Е.В. и соавт., 1990) вызвало значительное снижение в крови уровня холестерина, холестерина в β-липопротеидах и индекса атерогенности, повышение окисленных и снижение восстановленных форм никотинамидных коферментов, незначительное снижение первичных и вторичных продуктов ПОЛ и повышение показателей антиоксидантной защиты, что коррелировало с положительной динамикой клинических проявлений. Эти положительные эффекты значительно усиливались при сочетании милдроната и α-токоферола, совместное введение которых приводило к сверхсуммации эффектов на основе взаимодополняющего влияния препаратов на различные звенья патогенеза. Такая схема фармакотерапии обладает высокой эффективностью, нормализуя энергетический и липидный метаболизм сердечной мышцы, улучшая трофику и уменьшая выраженность ишемических проявлений в миокарде, благоприятно воздействуя на процессы рубцевания. Клинически это проявилось значительным улучшением общего состояния больных, их психоэмоциональной сферы, жизненного тонуса, уменьшением суточного потребления нитроглицерина, повышением толерантности к физической нагрузке, положительной динамикой ЭКГ-показателей (Темная Е.В., 1990; Темная Е.В. и соавт., 1990).
Особый интерес представляют свойства милдроната как иммуномодулятора. Так, у больных ХИБС после курса лечения препаратом нормализовались основные показатели клеточного (суммарные значения Т-системы и соотношение Т-хелперной и Т-супрессорной популяций) и гуморального иммунитета (уровень а-глобулинов, циркулирующих комплексов, титров противомиокардиальных антител) (Темная Е.В., 1990).
За последние годы появилось значительное число публикаций, подтверждающих клиническую эффективность милдроната при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных ИБС, хронической сердечной недостаточности у больных в раннем постинфарктном периоде, при стабильной стенокардии и т.п.
Современным и перспективным направлением в терапии ХСН является использование препаратов, не обладающих прямым инотропным действием, оказывающих цитопротективный и прямой метаболический эффект на уровне клетки и способствующих повышению эффективности работы миокарда за счет оптимизации синтеза АТФ в митохондриях кардиомиоцитов при меньшем потреблении кислорода.
В рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого параллельного рандомизированного исследования изучены клиническая эффективность и безопасность мил-дроната в сравнении с дигоксином у 120 больных с сердечной недостаточностью II функционального класса на фоне хронических форм ишемической болезни сердца (Карпов Р.С и соавт., 2000; Scarda I. еt аl., 2001). В сравнении с плацебо на фоне курсового лечения милдронатом (1 - 1,5 г/сут.) возрастает суммарная оценка клинической эффективности (на 42 %), увеличивается сократительная активность левого желудочка, повышается физическая работоспособность (рост продолжительности нагрузки на 34 % и объема выполненной работы - на 47 %), у 78 % больных снижается функциональный класс сердечной недостаточности. У больных с исходно низкими значениями фракции выброса (ФВ) и минутного объема крови (МОК) милдронат оказывал нормализующее влияние на эти показатели. Характерно, что повышенная толерантность к нагрузке отмечалась в течение 2 - 4 недель после окончания курса лечения милдронатом, чего не наблюдали в случае прекращения терапии дигоксином. В отличие от дигоксина, при применении которого у 29 % больных на пике велоэргометрической нагрузки наблюдали приступ стенокардии и ишемические изменения SТ-сегмента, у пациентов, получавших милдронат, этих отрицательных эффектов не выявлено. Кроме того, не менее чем у 70 % больных количество экстрасистол сократилось на 50 % и более. Аналогичные данные получены в специальных исследованиях по использованию милдроната в комплексной терапии сердечной недостаточности (ІІ - IV функционального класса по классификации NYНА), развившейся вследствие ишемической болезни сердца (Визир В.А., 2001). Все пациенты (80) получали рекомендованную Европейским кардиологическим обществом терапию, включающую эналаприл (5 - 20 мг/сут.), фуросемид (120 - 880 мг в неделю), кардикет (60 - 120 мг/сут.) и дигоксин (0,25 - 0,5 мг/сут.). После стабилизации клинического состояния половине больных к стандартной терапии добавили милдронат в суточной дозе 500 мг внутрь, и лечение в обоих группах продолжили еще в течение 4 недель. При этом установлено, что милдронат на 10 % улучшил результаты классической терапии по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс по NYНА (57,5 % в группе милдроната против 47,5 % в группе базисной терапии), а также способствовал значительному уменьшению конечного систолического объема (КСО). Этот эффект сопровождался нормализацией исходного сниженного содержания в эритроцитах АТФ и суммы адениловых нуклеотидов, чего не наблюдали у больных контрольной группы. Отмечено увеличение фракции выброса и дистанции, проходимой в течение 6 мин с уменьшением выраженности при этом дискомфорта, оцениваемого по шкале Борга.
По данным Стаценко М.Е. и соавт. (2005), основанным на исследовании 96 больных, перенесших инфаркт миокарда, осложнившийся ХСН, включение милдроната в схему лечения благоприятно сказывалось на функциональном состоянии пациентов (прирост мощности выполняемой нагрузки, достоверное уменьшение количества ангинозных приступов), ряде показателей метаболизма миокарда и функционального состояния почек. У пожилых пациентов с ИБС (117 больных обоего пола), в течение 12 недель принимавших милдронат, отмечено снижение уровня продуктов ПОЛ в ЛНП на 33 % и повышение устойчивости ЛНП к окислению на 26 %. При этом в крови больных фиксировалось повышение концентрации метаболитов NO в среднем в 1,4 раза, хотя у них не выявлено существенных изменений в липидном профиле крови (общий ХС, ТГ, ЛВП, ЛНП) (Шабалкин А.В. и соавт., 2006).
Показано, что у больных ИБС, осложненной ХСН І - ІІІ функционального класса по NYНА, получавших милдронат в ходе физических тренировок, выполнявшихся во время стационарного этапа реабилитации, препарат (к моменту выписки больного из стационара) достоверно увеличивал скорость выполнения теста с шестиминутной ходьбой. Была достигнута достоверно большая скорость ходьбы во время тренировочных занятий, отмечалась тенденция к увеличению их длительности и пройденной за это время дистанции (Недошивин А.О. и соавт., 2001).
Использование милдроната у больных со стабильной стенокардией (ИБС: стенокардия напряжения І - ІІІ ФК) на фоне стандартной антиангинальной терапии (β-блокаторы, нитраты) приводило к улучшению как субъективных, так и объективных показателей. Было отмечено уменьшение ишемии миокарда по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (ОЭКТ) и велоэргометрии (ВЭМ), что позволило исследователям (Сергиенко И.В. и соавт., 2005) говорить об антиишемическом и анти-ангинальном эффекте препарата. Достоверное увеличение перфузии миокарда, обусловленное применением милдроната, отмечено только при нагрузочной пробе, т.е. уменьшается стрессиндуцируемая ишемия, в то время как на стабильные дефекты перфузии милдронат влияния не оказывает.
Выявление положительного влияния милдроната на перфузию миокарда представляется очень важным (Сергиенко И.В. и соавт., 2005). Авторы полагают, что поскольку милдронат не усиливает миокардиальный кровоток, объяснением его влияния на перфузию может служить предположение, что увеличение выработки АТФ под влиянием милдроната приводит к усилению захвата 99m Тс-МИБИ (метоксиизобутилизонитрил) кардиомиоцитами (по данным исследования площади дефекта перфузии и его глубины методом ОЭКТ).
Значительный интерес для понимания клинической фармакодинамики милдроната имеют данные об использовании препарата для повышения эффективности лечения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом, что было убедительно показано на большой группе пациентов (Ушаков О.В., 2007), а также у перенесших ишемический инсульт (Винничук С.М., 1991).
Для понимания влияния милдроната в качестве модулятора некоторых эндогенных механизмов кардиопротекции было проведено исследование молекулярных механизмов его действия на уровне универсальных сигнальных каскадов клетки - аденилатциклазного и кальциймобилизующего полифосфоинозитидного (условное обозначение С 1 и С 2 , соответственно). Мы (Французо ва С.Б. и соавт., 2002) исследовали влияние милдроната на реакции, включающие агрегацию тромбоцитов, отдельные виды активности иммунокомпетентных клеток, подвижность полиморфноядерных лейкоцитов, активность ферментативного каскада окисления арахидоновой кислоты и последующий выброс продуктов из клеток, а также сократительную активность гладких мышц. Эти подходы адекватно отражают баланс активностей С 1 и С 2 (Кухарь В.П. и соавт., 1991).
Изучение милдроната как потенциального модулятора реологических свойств крови показало, что при стимуляции тромбоцитов крыс тромбином милдронат проявляет, хотя и дозозависимое, но незначительное ингибирующее действие. Степень снижения скорости агрегации практически совпадает с данными в отношении блокатора Са 2+ -каналов нифедипина (Nirор М. еt аl., 1988). Это может свидетельствовать об идентичности точек приложения действия препаратов. Не исключено, что эффект милдроната связан с его влиянием на Са 2+ -каналы тромбоцитов, которые, как известно, играют существенную роль в активирующем действии тромбина на клетки.
Воздействие милдроната на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов кролика существенно отличается от такового в случае тромбининдуцированной агрегации тромбоцитов крыс. Характерно, что в достаточно низкой концентрации препарат не оказывает практически никакого влияния. В то же время в наивысшей из испытанных концентраций (1х10 -4 моль/дм 3) милдронат обладает мощным антагонистическим действием. Установлено изменение светопропускания суспензии тромбоцитов, обусловленное их агрегацией под воздействием АДФ, и изменение этого процесса под влиянием милдроната. Наряду со снижением скорости агрегации препарат снижает величину начального скачка светопропускания, связанного с изменением формы клеток.
Известно, что дигидропиридиновые блокаторы Са-каналов могут ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную активацией α2-адренорецепторов. Возможно, что и в случае применения милдроната он взаимодействует с какими-либо мишенями, отличными от Са 2+ -канала. С другой стороны, не исключено, что милдронат является и блокатором поступления Са +2 в тромбоциты, и сильным ингибитором других звеньев цепи сигнальной трансдук-ции, что выделяет его из ряда "чистых" блокаторов Са 2+ - каналов как более эффективного ингибитора функциональной активности тромбоцитов.
Иммуномодулирующая активность милдроната изучена на модели розеткообразования Т-лимфоцитов мыши с эритроцитами барана. Согласно полученным результатам, милдронат обладает выраженным иммуносупрессивным действием. Максимум эффекта наблюдается при концентрации милдроната 1 х 10- 6 моль/ дм 3 (снижение количества клеток, образующих розетки, на 48 % по сравнению с контролем); вместе с тем и при концентрациях 1 х 10- 5 и 1 х 10- 8 моль/дм 3 этот показатель остается достаточно высоким (42 и 35 %, соответственно).
Повышение ингибирующей активности при снижении концентрации милдроната может указывать на сложность механизмов, лежащих в основе иммуносупрессивного действия препарата. Этот факт свидетельствует о политропности влияния милдроната в рамках сигнальных путей клетки, поскольку при различной концентрации основной мишенью могут быть разные, в том числе и внутриклеточные, элементы указанных путей, количественно по-разному воздействующие на эффективность проведения сигнала при сохранении качественно общей направленности эффекта.
Способность милдроната воздействовать на базальную активность сигнальных систем лейкоцитов оценивали на модели хемоки-неза этих клеток, а эффект препарата в условиях проведения внешнего сигнала через С 2 - на модели хемотаксиса, стимулированного fMLP - формил-метионил-лейцил-фенилаланином. Полученные результаты свидетельствуют о том, что милдронат обладает выраженным угнетающим воздействием как на нестимулированную, так и на стимулированную подвижность полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЯЛ). При этом максимальный эффект достигается при концентрации препарата 1 х 10 -7 моль/дм 3 (снижение хемокинеза и хемотаксиса на 79 и 53 %, соответственно).
Исследования влияния милдроната на выброс лейкотриена (ЛТ) С4 из макрофагов перитонеального экссудата крыс показали, что препарат лишь в высшей из испытанных концентраций (1х10 -5 моль/дм 3) снижает выброс ЛТС4 из макрофагов на 38 % (табл.8). Этот факт, что представляется весьма существенным, указывает на ингибирование милдронатом биосинтеза ЛТС4 из эндогенной арахидоновой кислоты, поскольку трудно предположить, что наблюдаемое снижение выброса ЛТС4 обусловлено лишь снижением скорости его транспорта через клеточную мембрану.
Таким образом, данные эксперимента позволили выявить еще одну точку приложения действия милдроната в рамках С2, а именно - обмен арахидоната по липоксигеназному пути.
В целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что милдронат является представителем группы фармакологических средств - ингибиторов полифосфоинозитидной системы клеточной сигнализации с явно выраженной политропностью действия. Это позволяет предположить, что прямые метаболические эффекты милдроната, в частности его влияние на липидный обмен, может быть опосредовано "сигнальным" действием препарата, поскольку наличие контроля обмена липидов со стороны сигнальных систем клетки - общепризнанный факт.
Для цитирования:
Самородская И.В. Мельдоний: обзор результатов исследований // РМЖ. Медицинское обозрение. 2013. №36. С. 1818
Метаболические препараты (аденозинтрифосфаты (АТФ), кокарбоксилаза, нандролон, инозин и ряд других) широко использовались в прошлом веке на территории СССР для лечения целого ряда заболеваний. Эти препараты рекомендовались к использованию в учебной медицинской литературе и назначались практическими врачами. Спрос на них был большой. С развитием методов доказательной медицины и формированием рекомендаций по ведению пациентов профессиональными сообществами врачей интерес к этим препаратам ослабел, но не исчез полностью.
Когда была выявлена взаимосвязь свободных жирных кислот (ЖК) с риском смертности от сердечно-сосудистой патологии атеросклеротического генеза, начались исследования парциальных ингибиторов β-окисления ЖК (partial fatty acid oxidation (pFOX) inhibitors) . Теоретически метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса при реперфузии, должны обладать антиишемическим эффектом за счет влияния на обменные процессы в миокарде . В 1961 г. появился первый препарат - триметазидин, который тормозит скорость окисления ЖК внутри митохондрий. В середине 1970-х гг. в Институте органического синтеза (Латвия) был синтезирован триметилгидразиния пропионат, который ограничивает транспорт ЖК через мембраны. В 1976 г. препарат получил первую лицензию - «Сертификат авторов» СССР. С 1984 г. препарат мельдоний разрешено применять в медицине. Одним из препаратов мельдония является Кардионат®.
Показано, что мельдоний способен обеспечить замедление скорости β-окисления ЖК в митохондриях и ограничение транспорта ЖК через клеточные мембраны, что актуально в условиях избыточного накопления ЖК; снижает расход кислорода в организме в целом, обеспечивает процессы ишемического прекондиционирования за счет снижения скорости трансмембранного транспорта ЖК, ацил-СоА и ацилкарнитина в клетки, уменьшения потребления кислорода, замедления β-окисления ЖК и повышения скорости биосинтеза γ-бутиробетаина; индуцирует биосинтез NO в эндотелии кровеносных сосудов, уменьшая сопротивление периферических кровеносных сосудов и агрегацию тромбоцитов, увеличивая эластичность мембран эритроцитов; позволяет минимизировать метаболический ацидоз, развивающийся в результате активации анаэробного гликолиза и накопления молочной кислоты. Именно поэтому ряд российских специалистов считает, что применение препаратов блокирует парциальное окисление свободных ЖК - pFOX-ингибиторов и непосредственно влияет на метаболизм ишемизированного миокарда, что позволяет сократить метаболические нарушения, которые лежат в основе дестабилизации ишемической болезни сердца (ИБС) .
Согласно аннотации производителей мельдоний используется в составе комплексной терапии ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ)), хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность); при пониженной работоспособности, физическом перенапряжении (в т.ч. у спортсменов), в послеоперационный период для ускорения реабилитации; при синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).
Цель данного обзора - изучить опубликованные результаты клинических исследований, оценивающих указанные в аннотации рекомендации.
А.В. Кузнецовой, А.Т. Тепляковым изучено влияние 4-недельной терапии препаратом Кардионат® на антиишемическую эффективность антиангинальной терапии, качество жизни и физическую толерантность у 30 больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией (АГ), ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа . Добавление препарата Кардионат® к стандартной антиангинальной терапии привело к достоверному уменьшению количества ангинозных приступов - на 55,6%, при этом суточная потребность в нитроглицерине достоверно снизилась на 55,1%. Также у больных отмечено снижение функционального класса (ФК) стенокардии. По данным велоэргометрии выявлено достоверное увеличение физической толерантности - на 28,7%, при этом дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась на 13,2%, а качество жизни улучшилось на 27,8%. Установлена хорошая переносимость препарата Кардионат®, лишь у 2 (6,6%) больных на фоне его приема отмечалось сердцебиение, которое прошло самостоятельно и не потребовало отмены препарата.
М.Е. Стаценко и соавт. проведен целый ряд исследований, направленных на оценку самых разнообразных эффектов мельдония. В одном из них авторами обследованы 60 пациентов 45-65 лет с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II-III ФК по классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности (2002) в раннем постинфарктном периоде (3-4-я нед. от развития ИМ). Все пациенты имели клинико-лабораторные проявления метаболического синдрома (МС). Больные получали базисную терапию ХСН (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, симвастатин), при необходимости - диуретики и нитраты. Они были рандомизированы на 2 группы: пациентам основной группы (30 человек) дополнительно к базисной терапии ХСН назначали Кардионат® в дозе 1,0 г/сут перорально, в контрольной группе (30 человек) применяли только базисную терапию ХСН. По окончании 12-недельного курса терапии индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) достоверно не изменился в обеих группах. Терапия с включением препарата Кардионат® способствовала улучшению автономной регуляции сердечной деятельности за счет снижения симпатической и повышения парасимпатической активности, сопровождалась повышением толерантности к физической нагрузке. По данным результата теста шаговой ходьбы, в 1-й группе пройденная дистанция существенно увеличилась (на 15,5% по сравнению с 9,7% в контрольной группе); отмечено уменьшение выраженности сердечной недостаточности в основной группе на 31,4% против 15,7% в группе базисной терапии (р<0,01). В 1-й группе через 12 нед. лечения число больных с ХСН II ФК увеличилось на 25,1% при одновременном снижении числа больных с ХСН III ФК на 28,7%. В контрольной группе доля больных с ХСН II ФК увеличилась только на 13,4%, а число больных с ХСН III ФК уменьшилось на 13,4%. По данным Миннесотского опросника, проявления сердечной недостаточности достоверно уменьшились в 1-й группе на 14,8% и на 4,4% - во 2-й (р<0,05). В конце исследования отмечено достоверное урежение частоты приступов стенокардии в неделю в 1-й группе на 31,9% и на 17,4% - во 2-й.
М.Н. Михайловой и соавт. в обсервационное исследование были включены 30 пациентов с ИБС, получавших стандартную терапию (β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), ацетилсалициловая кислота, диуретики) . На этом фоне к лечению добавлен препарат Кардионат® в дозе 1000 мг/сут. На фоне комплексного лечения в 59% случаев отмечено улучшение общего самочувствия, в ряде случаев - прекращение ангинозных болей. Среднее количество приступов стенокардии в течение суток к концу 4-й нед. сократилось с 19,5 (0,7 на человека) до 11 (0,4 на человека), что составило 43,5%. Улучшение качества жизни по Миннесотскому опроснику отметили 30% больных. Толерантность к физической нагрузке в начале лечения составляла в среднем 280 м, по окончании терапии - 288 м. Авторами отмечено, что клинический эффект применения препарата проявлялся на 5-7-е сут. лечения и достигал максимума к концу 3-й нед.
С.К. Кононовым и соавт. на базе Городского аритмологического центра г. Кирова выполнено исследование с оценкой влияния терапии мельдонием на удержание синусового ритма у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и МС . В исследование включено 30 пациентов с персистирующей ФП и МС. Всем пациентам после успешной электрической кардиоверсии в качестве антиаритмической терапии назначен амиодарон (средняя поддерживающая доза - 180,1±15,5 мг). Все пациенты получали комплексную терапию МС, включая антигипертензивные, гиполипидемические препараты, метформин. Были сформированы 2 группы: 15 пациентов с ФП и МС, не получавших мельдоний, и 15 пациентов с ФП и МС, которым был назначен мельдоний (капсулы 500 мг 2 р./сут). В соответствии с рекомендациями производителя препарат принимался пациентами курсом в течение 3 мес. Исходно обе группы больных были сопоставимы по лабораторным и клиническим характеристикам.
Через 6 мес. наблюдения среди пациентов, получавших мельдоний, время удержания синусового ритма составило 161±43,3, в группе контроля - 109±75,5 (р=0,03). Доля пациентов, сохранивших синусовый ритм к окончанию периода наблюдения, в группе с мельдонием составила 80% против 50% в группе контроля. Авторы связывают полученные результаты с тем, что мельдоний, способный улучшать энергетические процессы в клетках, вероятно, повышал эффективность комплексной терапии, наблюдалось более выраженное воздействие на ключевые звенья МС, что приводило к улучшению клинико-лабораторных, структурных показателей и в конечном счете позволяло повысить эффективность антиаритмической терапии ФП.
И.Г. Гордеевым и соавт. исследовано 149 пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте от 41 до 75 лет, которым проводились коронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения или чрескожное коронарное вмешательство . Пациентам 1-й группы (n=79 человек) к лекарственной терапии, применяемой для лечения ИБС, в предоперационном периоде был добавлен мельдоний в дозировке 750 мг/сут в течение 3-х дней, затем по 750 мг/сут 2 р./нед. 2-я группа - контрольная (n=70 человек), в которой пациенты не получали лекарственные препараты метаболического действия. Включение в состав традиционной лекарственной терапии мельдония приводило к 3-м сут после реваскуляризации к снижению индекса нарушения локальной сегментарной сократимости ЛЖ (ИНЛС) на 15%, в то время как в группе сравнения, не получавшей мельдоний, значение ИНЛС уменьшилось лишь на 3,5%. До выполнения баллонной ангиопластики в результате предоперационного применения мельдония ИНЛС сократился на 14%, в группе сравнения - на 2,5%. После выполнения баллонной ангиопластики ИНЛС снизился на 19,5% от исходного, а в группе сравнения - на 12%. Включение в предоперационную подготовку мельдония позволило после ангиопластики увеличить ФВ ЛЖ на 12%, в группе сравнения в первые дни после операции изменений не зарегистрировано.
Группой исследователей в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании МИЛСС (МИЛдронат и Стабильная Стенокардия) изучен эффект воздействия мельдония на толерантность к физической нагрузке . В исследование включено 512 пациентов со стабильной стенокардией. Пациенты были разделены на 4 группы: 3 группы получали стандартную терапию плюс мельдоний, 4-я группа - стандартную терапию плюс плацебо. В группе с дозой мельдония 100 и 300 мг увеличение продолжительности нагрузки составило 2,12±108,45 и 11,48±62,03 с соответственно, в группе плацебо - 7,10±81,78 с. Статистических различий между группами не выявлено. Среди пациентов, получавших мельдоний в дозе 1000 мг/сут, зарегистрировано статистически значимое увеличение продолжительности физической нагрузки на 35,18±53,29 с (р=0,002).
Учитывая перспективность нейропротекции с помощью антиоксидантов в терапии нарушений мозгового кровообращения, в ГУ «НИИ Неврологии» РАМН было проведено исследование клинической эффективности мельдония у больных с лакунарными инсультами с оценкой его влияния на динамику неврологического дефицита, состояние процессов перекисного окисления липидов и церебральную гемоперфузию. В исследование, которое проводили открытым методом, были включены 45 больных в возрасте от 44 до 80 лет с лакунарными инсультами в остром периоде . Мельдоний вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг препарата в 250 мл физиологического раствора однократно утром в течение 21 дня. При необходимости назначались гипотензивные и кардиальные препараты. Исключалась терапия ноотропными, психотропными препаратами, антиагрегантами и антикоагулянтами. Положительный клинический эффект мельдония по субъективной оценке (самочувствие, выраженность цефалгического, астенического синдромов) был зафиксирован в 76% наблюдений. В 17 наблюдениях отмечалось уменьшение степени гемипареза.
Оценка степени уменьшения выраженности неврологического дефицита по шкале Национального института здоровья выявила полное восстановление неврологических функций у 12 больных при исходном неврологическом дефиците с оценкой 10-11 баллов; значительное улучшение - у 3 больных (неврологический дефицит уменьшился на 6 баллов по сравнению с таковым до начала терапии); незначительное улучшение - у 2 больных (неврологический дефицит уменьшился на 3 балла по сравнению с исходным). У 2 больных на фоне курса лечения были зафиксированы побочные явления в виде повышения АД в пределах 15% от исходного уровня и усиления выраженности шума в голове.
В результате терапии мельдонием улучшилась общая динамика психической деятельности, что выражалось в виде укорочения времени запоминания 10 слов. Исследование интеллектуальной деятельности выявило у больных, получавших лечение мельдонием, статистически значимое укорочение времени выполнения серийного счета «100-7». Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению числа допускаемых ошибок. Улучшение кратковременной памяти (воспроизведение числовых рядов в прямом порядке) после лечения мельдонием не было статистически значимым. Улучшение же оперативной памяти (воспроизведение числовых рядов в обратном порядке), где значительно возрастает роль процессов внимания, оказалось статистически значимым. При исследовании слухоречевой памяти путем запоминания 10 слов после 5 повторов и внимания при помощи поиска чисел по таблицам Шульте существенной динамики показателей не отмечено. Авторы считают, что антиоксидантная терапия мельдонием оказывает определенное положительное влияние на протекание психических процессов у больных с лакунарным инсультом.
Г.П. Хасеновой и соавт. изучена эффективность препарата мельдоний в комплексном лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией II стадии атеросклеротического генеза . В исследование включены 50 пациентов, которые были разделены на 2 группы: 25 пациентам проводилось общепринятое лечение и 25 пациентам дополнительно назначен мельдоний (в стационаре по 5 мл на 100 мл раствора натрия хлорида внутривенно капельно 1 р./сут в течение 10 дней и амбулаторно по 500 мг 2 р./сут в течение 2 мес.). Для подтверждения диагноза всем пациентам до лечения проводилась магнитно-резонансная или компьютерная томография головного мозга.
У больных, принимавших мельдоний, полностью отсутствовали жалобы на тяжесть в голове, отмечался значительный регресс неврологических симптомов и синдромов по сравнению с результатами клинико-неврологического обследования, проведенного в контрольной группе после лечения. Головокружение в контрольной группе уменьшилось только у 7 (28±8,98%) пациентов, в группе принимавших мельдоний - у 15 (60±9,8%); восстановление чувствительных расстройств в контрольной группе отмечалось у 4 (16±7,33%) пациентов, в основной - у 9 (36±9,6%); глазодвигательные расстройства в контрольной группе регрессировали у 2 (8±5,43%) пациентов, в основной группе - у 3 (12±6,5%); нарушение равновесия лучше регрессировало в основной группе - у 4 (16±7,33%) пациентов, в контрольной - только у 2 (8±5,43%); вегетативные расстройства регрессировали в контрольной группе у 5 (20±8%) пациентов, в основной группе - у значительно большего количества пациентов - 11 (44±9,93%); псевдобульбарный синдром регрессировал у 1 (4±3,91%) пациента в контрольной группе, в основной - у 2 (8±5,43%); слух улучшился у 1 (4±3,91%) пациента каждой группы; сон восстановился в основной группе у 80% (20) пациентов в противоположность контрольной группе, где сон улучшился лишь у 44% (11); эмоционально-волевые нарушения, требовавшие коррекции седативными препаратами, регрессировали в основной группе у 23 (92±5,43%) пациентов, в группе контроля - лишь у 11 (44±9,93%).
В результате лечения больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза в контрольной группе уровень холестерина и триглицеридов не снизился; в основной группе отмечалось снижение уровня холестерина на 23,36% (-1,75 ммоль/л), триглицеридов - на 11,75% (-0,37 ммоль/л). До лечения в основной группе преобладали больные с умеренными диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (60±9,8%). После завершения курса лечения с применением мельдония отмечены уменьшение числа пациентов с выраженными диффузными изменениями и увеличение числа пациентов с легкими диффузными изменениями биоэлектрической активности головного мозга (8±5,4 и 40±9,8% соответственно). Авторы считают, что терапия привела к существенному улучшению состояния пациентов, в комплексном лечении которых использовался мельдоний.
В.В. Пономаревым и соавт. в 2012 г. на базе клинической больницы г. Минска (Белоруссия) проведено рандомизированное исследование, включавшее 60 пациентов с хронической сосудисто-мозговой недостаточностью, диагноз которым был поставлен в соответствии с классификацией сосудистых заболеваний головного мозга . Преобладали пациенты (25 человек) с длительным течением заболевания (свыше 10 лет). Критерием включения пациентов в исследование было наличие неврологических и нейропсихологических нарушений, соответствующих I-II стадии дисциркуляторной энцефалопатии, которые были подтверждены инструментальными и лабораторными данными. Критерии исключения: возраст 85 лет и старше; декомпенсация сопутствующих соматических заболеваний; наличие стойкого неврологического дефицита; выраженные когнитивные нарушения сосудистого или иного происхождения; наличие индивидуальной непереносимости препарата. Все пациенты основной группы получали мельдоний по 1000 мг (2 ампулы) в/в ежедневно в течение 8-10 дней, затем по 500 мг внутрь 2 р./сут (утром и вечером) в течение 30 дней. В комплекс лечения включали также гипотензивные и сахароснижающие средства (по показаниям), антиагреганты (ацетилсалициловая кислота). Исключали прием вазоактивных средств, других антигипоксантов или ноотропов.
Оценка эффективности комплексной терапии с включением инъекционной и капсулированной форм мельдония проведена на основании общего клинического впечатления врачом (динамика показателей теста MMSE, теста «10 слов» и методики Мюнстенберга) и пациентом во время заключительного визита. Авторы обратили внимание на то, что в подавляющем числе случаев мнения врача и пациента в отношении результатов лечения совпадали, причем преобладала их «хорошая» оценка. На фоне терапии мельдонием наиболее выраженная положительная динамика была выявлена при оценке нейропсихологических показателей, таких как кратковременная память и внимание. Достоверные позитивные нейропсихологические сдвиги достигаются только к 30-40-му дню терапии, что следует учитывать при выборе длительности курса лечения. Авторы отметили хорошую переносимость препарата и в силу этого высокую приверженность пациентов к назначенному им лечению.
А. Савченко и Н. Захарова проанализировали результаты лечения 21 пациента (14 мужчин и 7 женщин) в возрасте 56,1±0,7 года через 1-3,5 года после ушибов средней и тяжелой степени конвекситальных отделов головного мозга и 22 пациентов (13 мужчин и 9 женщин) в возрасте 58,3±0,7 года через 1,5-3,5 года после острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в системе средних мозговых артерий . В исследование не включали лиц с декомпенсированными состояниями по критериям сознания, кровообращения, двигательных функций, с пароксизмальными проявлениями. Пациенты 2 р./сут принимали мельдоний по 0,5 г внутрь в течение 6 нед.; антиагрегантные (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) и антигипертензивные (атенолол, эналаприл) препараты пациенты закончили принимать за 2-6 мес. до начала приема мельдония. Положительное влияние мельдоний оказал на ряд показателей качества жизни: мобильность, способность к самообслуживанию и бытовую активность. Возрастание скорости кровотока через 6 нед. лечения мельдонием произошло у 8 пациентов 1-й группы и у 10 - 2-й, хотя достоверных сдвигов отмечено не было (41,2±5,5 и 43,4±5,9 см/с соответственно). Индекс периферического сопротивления у этих же пациентов снижался с 0,88±0,06 и 0,82±0,05 до 0,64±0,05 и 67,3±0,06 соответственно (р<0,05) и достигал уровня показателей здоровых лиц (0,66±0,06), что свидетельствовало о снижении тонуса резистивных сосудов мозга и улучшении микроциркуляции в церебральной зоне поражения.
Учитывая частоту и значимость астенических и депрессивных нарушений при сердечно-сосудистых заболеваниях, В.В. Цома и соавт. провели оценку влияния мельдония на выраженность астенического синдрома (АС) у пожилых больных АГ при его использовании в составе комбинированной терапии . Обследовано 180 пациентов (n=180; >65 лет) с АГ I-II степени и вторичным соматогенным АС (по шкале MFI-20). Пациенты рандомизированы на 3 группы по схеме приема препарата: 1-я группа - курс мельдония (500 мг однократно утром в течение 3 мес. с последующим перерывом 3 мес.; 2 курса); 2-я группа - непрерывный прием (500 мг однократно утром в течение 12 мес.); 3-я группа - контроль (осуществляли прием только антигипертензивных препаратов). Оценку АС проводили по шкалам MFI-20 исходно и на 52-й нед. лечения.
По данным исследования в 1-й и 2-й группах проявления АС уменьшились. В 1-й группе доля больных с общей астенией снизилась на 70,5% (р<0,05), физической астенией - на 47,7% (р<0,05), пониженной активностью - на 33,3%, сниженной мотивацией - на 25%. Во 2-й группе отмечено уменьшение количества пациентов с общей астенией на 60% (р<0,05), физической астенией - на 39,7%, пониженной активностью - на 79,9% (р<0,05), сниженной мотивацией - на 12,2% и психической астенией - на 77,7% (р<0,05). В 3-й группе (контроль) данные показатели практически не изменились, а по шкале психической астении доля пациентов увеличилась на 45,4% (р<0,05). Авторы считают, что мельдоний в дозе 500 мг/сут непрерывно в течение 52 нед. в составе комплексной терапии АГ способен уменьшать проявления вторичного соматогенного АС.
Таким образом, целесообразность и эффективность метаболической терапии остаются предметом дискуссий. В исследованиях, оценивающих мельдоний (в т.ч. Кардионат), использовались разные схемы лечения и разные критерии оценки, препарат оценивался разными категориями пациентов. Основные направления использования данного препарата - ИБС, энцефалопатии различного генеза. Все опубликованные результаты исследований свидетельствуют о тех или иных положительных эффектах. Во многих публикациях оценка эффекта во многом основана на субъективных ощущениях пациента, которые ассоциированы с качеством жизни, обусловленным здоровьем, и которым придают не меньшее (чем увеличение продолжительности жизни) значение в последние десятилетия.
Следует отметить, что даже рандомизированные исследования не всегда обеспечивают полную сопоставимость групп сравнения. Так, в исследовании Ю.Н. Сиренко и соавт. сравниваемые группы статистически и клинически значимо различались на этапе формирования исследования, поэтому даже после применения статистических методов для коррекции полученных результатов вряд ли можно окончательно решить вопрос о преимуществе тиотриазолина над мельдонием. Для сравнительной оценки необходимо проведение дополнительных исследований.
Мельдоний по своему механизму действия близок к более широко известному препарату триметазидин, антиишемический и антиангинальный эффекты которого были доказаны в более крупных многоцентровых исследованиях. Так, в 2012 г. был опубликован метаанализ 17 рандомизированных исследований. Согласно этим данным, триметазидин у больных с сердечной недостаточностью в той или иной степени статистически значимо снижает частоту повторных госпитализаций, ФК сердечной недостаточности, увеличивает толерантность к физической нагрузке, уменьшает диастолический объем ЛЖ. Аналогичные данные были получены в другом метаанализе (218 исследований, более 19 тыс. больных) оценки эффекта триметазидина у больных стенокардией . В 2013 г. опубликованы результаты итальянского исследования (более 600 пациентов с сердечной недостаточностью, 362 получали триметазизин), в котором выявлено статистически значимое снижение отдаленной летальности среди пациентов, получавших триметазидин . Препараты триметазидин и мельдоний имеют схожие механизмы действия .
Современные рекомендации профессиональных сообществ по ведению пациентов с ИБС в основном ориентированы на использование β-адреноблокаторов, иАПФ, нитратов, антагонистов кальция, статинов, антитромбоцитарных средств. Не все группы препаратов имеют доказанную эффективность в плане увеличения выживаемости, снижения частоты жизнеугрожающих осложнений для всех групп пациентов. Даже по поводу наиболее изученных из них ведутся постоянные дискуссии о соотношении польза/вред. Совершенно естественно, что неизучаемые или недостаточно изученные препараты остаются, так сказать, «на обочине» событий. И в настоящий момент, принимая решение о рекомендации метаболических препаратов, практические врачи фактически должны опираться на свои знания, опыт, учитывать конкретную ситуацию, степень доверия к проведенным клиническим исследованиям и изложенным в них результатам. Стоит также отметить, что клинические рекомендации также часто основаны на экспертных мнениях специалистов в связи с тем, что убедительных, доказательных исследований в отношении всего множества разнообразных клинических ситуаций на сегодня нет.
Литература
1. Артюшкова Е.Б. Сравнительное исследование эндотелио- и кардиопротективных свойств мельдония и триметазидина при моделировании дефицита оксида азота в эксперименте // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. № 1. С. 8-13.
2. Беловол А.Н., Князькова И.И. Терапевтический потенциал мельдония при остром коронарном синдроме / // Ліки України. 2012. № 1. С. 48-53.
3. Верткин А.Л., Ховасова Н.О., Пшеничникова В.В., Алексеев М.А., Абдулаева А.У. Мельдоний: эффективные точки применения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013. № 12 (2). С. 94-97.
4. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цитопротектора милдроната // РКЖ. 2009. № 2 (76). С. 54-58.
5. Кононов С.К., Соловьев О.В., Онучина Е.Л., Мочалова О.В., Соловьева Н.В., Павлов Е.Г., Жижов Р.Э. Эффективность использования Милдроната в терапии фибрилляции предсердий у пациентов с метаболическим синдромом // СТМ. 2011. № 3. С. 50-59.
6. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния Кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2009. № 4. С. 216-218.
7. Михайлова М.Н., Красильникова И.П., Костромина М.А., Пустозеров В.Г. Опыт применения Кардионата в геронтологической практике // Consilium medicum. Справочник поликлинического врача. 2009. № 9. С. 20-21.
8. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е.3, Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике - итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11 (1). С. 95-102.
9. Напалков Д.А., Жиленко А.В. Цитопротекция в кардиологии: миф или реальность? // Фарматека. 2013. № 6. С. 111-115.
10. Покровский М.В., Корокин М.В., Артюшкова Е.Б., Покровская Т.Г. Изучение эндотелиопротективных свойств препарата Кардионат при моделировании L-name индуцированного дефицита оксида азота: Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2009. С. 616.
11. Пономарев В.В., Хомиченко Т.В., Крюкова О.В. Эффективность милдроната в лечении пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью // Медицинские новости. 2013. № 1.
12. Савченко А., Захарова Н. Милдронат в комплексной коррекции отдаленных последствий нарушений мозгового кровообращения и черепно-мозговых травм // Врач. 2007. № 3. С. 85-87.
13. Смольянинов С.В., Скляров Р.Н., Мальцев Т.Т., Маленко Л.В. Оценка ближайших результатов качества жизни больных пожилого и старческого возраста с ишемической болезнью сердца при лечении кариопротектором мельдонием // Медицинский вестник МВД. 2013. № 3. С. 15-18.
14. Стаценко М.Е., Туркина С.В. Метаболическая кардиопротекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы // Лечащий врач. 2012. № 7.
15. Стаценко М.Е., Евтерева Е.Д., Туркина С.В. и др. Возможность применения миокардиального цитопротектора в комбинированной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью и метаболическим синдромом // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 10. С. 76-81.
16. Стаценко М.Е., Туркина С.В. и др. Применение препарата кардионат в комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии у больных метаболическим синдромом // Российский кардиологический журнал. 2010. № 4. С. 35-40.
17. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Федорова Т.Н. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность милдроната // Международный неврологический журнал. 2012. № 3 (49).
18. Хасенова Г.П., Кайшибаев Н.С., Кайшибаева Г.С., Жумагулова К.Г., Жиенбаева К.С., Юдайбергенова А.С., Имашева И.А., Ню М.А. Эффективность применения препарата Милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза // Международный неврологический журнал. 2012. № 7 (53).
19. Цветкова О.А., Грачева Е.А. Кардионат в лечении компонентов метаболического синдрома у взрослых // РМЖ. 2012. № 14. С. 678-681.
20. Цома В.В., Ледяева А.А., Чумачок Е.В. Астенические расстройства у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией: возможности коррекции астении мельдонием // Рациональная фармакотерапия в кардиологии // 2013. № 9 (1). С. 3-28.
21. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial “MILSS I” Vilnis Dzerve, MILSS I Study GroupMedicina (Kaunas). 2011. Vol. 47 (10). Р. 544-551.
22. Danchin N., Marzilli M., Parkhomenko A., Ribeiro J.P. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analysis // Cardiology. 2011. Vol. 120 (2). Р. 59-72.
23. Fragasso G., Rosano G., Baek S.H., Sisakian H., Di Napoli P., Alberti L., Calori G., Kang S.M., Sahakyan L., Sanosyan A., Vitale C., Marazzi G., Margonato A., Belardinelli R. Effect of partial fatty acid oxidation inhibition with trimetazidine on mortality and morbidity in heart failure: Results from an international multicentre retrospective cohort study // Int J Cardiol. 2013 Mar 10. Vol. 163 (3). Р. 320-325.
24. Zhang L., Lu Y., Jiang H., Zhang L., Sun A., Zou Y., Ge J. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heart failure: a meta-analysis // J Am Coll Cardiol. 2012 Mar 6. Vol. 59 (10). Р. 913-922.
25. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Асымбекова Э.У., Тугеева Э.Ф., Шерстянникова О.М. Место мельдония в метаболической цитопротекции // РМЖ. 2013. № 9. С. 448-453.
В соцсетях активно обсуждается лекарство, из-за которого «погорели» на допинге российские спортсмены. «Если милдронат повышает выносливость, то, может, его стоит принимать, когда занимаешься спортом?», - задаются вопросом поклонники фитнеса. «А вдруг это лекарство опасно для всех, раз его запретили спортсменам?», - переживают другие. За комментарием мы обратились к доктору медицинских наук, профессору, руководителю отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова России ̆ского кардиологического научно-производственного комплекса Сергею Терещенко.
- Сергей Николаевич, в каких случаях назначается милдронат и насколько широко он сейчас применяется?
Этот препарат используется при сердечно-сосудистых заболеваниях для питания миокарда (сердечной мышцы. - Авт.). Также он применяется в неврологии, в частности, при нарушениях мозгового кровообращения. В России милдронат сердечникам назначают часто - у нас «любовь» к препаратам для питания сердечной мышцы.
- А насколько это оправдано?
Идея сама по себе хорошая, но, насколько мне известно, нет крупномасштабных клинических исследований, которые 100-процентно подтвердили бы эффективность милдроната и других препаратов для улучшения метаболизма в клетках миокарда.
В международной научной базе Pubmed есть данные, подтверждающие, что милдронат в конечном счете способен повышать выносливость.
Возможно, это были различные небольшие исследования, пилотные, экспериментальные и тому подобные. Повторю, мне не известны классические клинические испытания на большом количестве людей с несколькими фазами, которые однозначно подтвердили бы серьезный эффект милдроната.
То есть, не исключено, что такой эффект все-таки есть, но он не доказан классическим способом, по полной программе?
Да. Кстати, в том числе по этой причине - из-за отсутствия полноценных клинических испытаний милдронат не может попасть на международный фармрынок и не используется в других странах.
- У него есть аналоги?
Пожалуй, нет. Есть предуктал (действующее вещество триметазидин), у которого аналогичная задача - улучшать метаболизм, то есть обмен веществ в клетках сердечной мышцы. Но механизм действия у этого лекарства совсем другой. Кстати, предуктал попал в список допинг-препаратов еще раньше милдроната.
Если здоровый человек начнет принимать такие лекарства для профилактики, при активных занятиях спортом, например, - что будет?
Ничего хорошего. Зачем лечить здорового человека, вмешиваться в нормальную работу сердца и сбивать ее извне? Категорически не советую принимать милдронат здоровым людям.
Больные тоже переживают: если это лекарство запрещено спортсменам, то, может, и для остальных, включая пациентов-сердечников, оно опасно?
Перед регистрацией лекарства обязательно проходят проверку на безопасность. Поэтому тем, кто принимает милдронат по медицинским показаниям, не стоит переживать по поводу вредности.
ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ
Молекулярный биолог: «Милдронат не пустышка, для сердечников он может быть средством прийти в норму, но не допингом»
По просьбе «КП » ученый Гарик Мкртчян изучил серьезные международные исследования о нашумевшем препарате и ответил на
Из-за препарата милдронат (он же мельдоний) за последние несколько дней сразу пять российских спортсменов попались на допинге. Самым громким стало признание Марии Шараповой . В свое время лекарство можно было применять атлетам, но в начале 2015 года после публикации немецких ученых мильдоний перенесли в список запрещенных. Мы попросили эксперта прокомментировать исследования, посвященные этому препарату.
А В ЭТО ВРЕМЯ
Госдума собирается на экстренное заседание из-за Шараповой
За один день в черный список попало сразу несколько наших спортсменов
Допинговый скандал продолжает набирать обороты. В его орбиту оказались вовлечены уже семь российских спортсменов из разных видов спорта.
С самым громким саморазоблачением выступила теннисистка Мария Шарапова, которая может потерять десятки миллионов долларов и вообще завершить карьеру.
КСТАТИ
Придуманный в Латвии мельдоний «плохим» сделали немецкие ученые
«КП» рассказывает о том, как широко распространенный препарат превратился в запрещенный для спортсменов
За последние пару дней мельдоний превратился в один из самых известных в России препаратов. С 1 января 2016 года он официально находится в списке веществ, которые запрещены к использованию Всемирным антидопинговым агентством. Этот препарат широко распространен в использовании в странах Восточной Европы и впервые его разработал латышский профессор Ивар Калвиньш, который после громкого скандала поспешил заявить, что мельдоний не помогает улучшить результаты, а лишь сохраняет здоровье спортсменов