Методы выделения и определения сурфактантов. Легочный сурфактант (поверхностно-активное вещество) Какие вещества синтезирует и секретирует сурфактант

Препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных

Действующее вещество

Сурфактант

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления эмульсии для эндотрахеального, эндобронхиального и ингаляционного введения в виде спрессованной в таблетку массы или порошка белого или белого с желтоватым оттенком цвета, приготовленная эмульсия белого с кремоватым и белого с желтоватым оттенком цвета, однородная, в которой не должны наблюдаться хлопья или твердые частицы.

75 мг - Флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (2) - пачки картонные (5) - коробки картонные.

Фармакологическое действие

Сурфактант-БЛ высокоочищенный природный сурфактант из легких крупного рогатого скота является комплексом веществ из смеси фосфолипидов и сурфактант-ассоциированных белков, обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов.

Сурфактант-БЛ восстанавливает содержание фосфолипидов на поверхности альвеолярного эпителия, стимулирует вовлечение в дыхание дополнительных участков легочной паренхимы и способствует удалению вместе с мокротой токсических веществ и инфекционных возбудителей из альвеолярного пространства. Препарат повышает активность альвеолярных макрофагов и угнетает экспрессию цитокинов полиморфно-ядерными лейкоцитами (в том числе эозинофилами); улучшает мукоцилиарный клиренс и стимулирует синтез эндогенного сурфактанта альвеолоцитами II типа, а также защищает альвеолярный эпителий от повреждений химическими и физическими агентами, восстанавливает функции местного врожденного и приобретенного иммунитетов.

В эксперименте установлено, что при ежедневном ингаляционном введении в течение 10 дней или в течение 6 месяцев и дополнительном наблюдении в течение одного месяца препарат не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему, не обладает местнораздражающим действием, не влияет на состав крови и кроветворение, не влияет на биохимические параметры крови, мочи и свертывающую систему крови, не вызывает патологических изменений функций и структуры внутренних органов, не обладает тератогенными, аллергенными и мутагенными свойствами.

Установлено, что у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС), находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), эндотрахеальное, микроструйное или болюсное введение сурфактанта-БЛ позволяет существенно улучшить газообмен в легочной ткани. При микроструйном введении через 30-120 минут, а при болюсном через 10-15 минут уменьшаются признаки гипоксемии, повышается парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (РаО 2) и насыщение гемоглобина (Нb) кислородом, а также уменьшается гиперкапния (снижается парциальное напряжение углекислого газа). Восстановление функции легочной ткани позволяет перейти на более физиологичные параметры ИВЛ и уменьшить ее продолжительность. При использовании сурфактанта-БЛ значительно уменьшается летальность и частота осложнений у новорожденных с РДС. Установлено также, что у взрослых с синдромом острого повреждения легких (СОПЛ) и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) раннее, в первые сутки развития ОРДС, эндобронхиальное введение препарата вдвое снижает время нахождения больных на ИВЛ и нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), предотвращает развитие гнойно-септических осложнений, связанных с продленной ИВЛ (гнойного и вентилятор-ассоциированной пневмонии), и существенно снижает летальность при прямом и непрямом повреждении легких. Более выраженный и ранний эффект терапии наблюдается при комбинированном использовании эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких.

В клинике установлено, что у больных легких, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами (ПТП) в течение 2-6 месяцев, при добавлении в схему терапии двухмесячного курса ингаляций препарата достигается абацилирование у 80.0% больных, уменьшение или исчезновение инфильтративных и очаговых изменений легочной ткани у 100% и закрытие каверны (каверн) у 70% больных. Таким образом, комплексная противотуберкулезная с добавлением курса ингаляций сурфактанта-БЛ дает возможность получать положительный результат от лечения существенно быстрее и у достоверно большего процента больных.

Фармакокинетика

Экспериментально показано, что после однократного интратрахеального введения сурфактанта-БЛ крысам, его содержание в легких через 6-8 ч падает и достигает исходной величины спустя 12 ч. Препарат полностью метаболизируется в легких альвеолоцитами II типа и альвеолярными макрофагами и не накапливается в организме.

Показания

— респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г;

— в комплексной терапии синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и острого респираторного дистрес-синдрома (ОРДС) у взрослых, развившихся вследствие прямого или непрямого повреждения легких;

— в комплексной терапии туберкулеза легких, как у впервые выявленных больных, так и при рецидиве заболевания, при инфильтративной (с распадом и без распада) или кавернозной клинической форме, в том числе при наличии лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis, вплоть до множественной лекарственной устойчивости.

Противопоказания

При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

— внутрижелудочковые кровоизлияния III—IV степени;

— синдром утечки воздуха ( , пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);

— пороки развития несовместимые с жизнью;

— ДВС-синдром с явлениями легочного кровотечения;

При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

— нарушения газообмена, связанные с левожелудочковой сердечной недостаточностью;

— нарушения газообмена, вызванные бронхообструкцией;

— синдром утечки воздуха.

При туберкулезе легких:

— склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям;

— детский возраст до 18 лет, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены;

— синдром утечки воздуха.

Дозировка

Перед началом лечения необходимо провести коррекцию ацидоза, артериальной гипотензии, анемии, гипогликемии и гипотермии. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

Препарат вводят микроструйно, в виде аэрозоля через небулайзер или болюсно. При микроструйном введении эмульсию сурфактанта-БЛ вводят медленно с помощью шприцевого дозатора (дозу 75 мг в объеме 2.5 мл) в течение 30 мин, а в виде аэрозоля через альвеолярный небулайзер - ту же дозу в течение 60 минут. Можно вводить сурфактант-БЛ болюсно в дозе 50 мг/кг массы тела (в объеме 1.7 мл/кг). Второй и, при необходимости, третий раз препарат вводят через 8-12 ч в тех же дозах, если ребенок продолжает нуждаться в повышенной концентрации кислорода в подаваемой газовой смеси (FiO 2 >0,4). Следует помнить, что повторные введения сурфактанта-БЛ менее эффективны, если первое введение было отсроченным (поздним).

В случае тяжелого РДС (РДС второго типа, который чаще развивается у доношенных детей вследствие аспирации мекония, внутриутробной пневмонии, сепсиса) необходимо использовать большую дозу сурфактанта-БЛ - 100 мг/кг. Повторно препарат вводят также с интервалом 8-12 ч, а при необходимости и в течение нескольких суток.

Важным фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении РДС новорожденных является раннее начало терапии сурфактантом-БЛ, в течение двух часов после рождения при установленном диагнозе РДС, но не позже первых суток после рождения.

Использование высокочастотной осциляторной ИВЛ существенно повышает эффективность терапии сурфактантом-БЛ и уменьшает частоту побочных реакций.

Приготовление эмульсии:

Непосредственно перед введением сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят 2.5 мл 0,9% раствора для инъекций. Для этого вносят во флакон 2.5 мл теплого (37°С) 0.9% раствора натрия хлорида и дают флакону постоять 2-3 минуты, затем суспензию осторожно перемешивают во флаконе, не встряхивая, набирают эмульсию в шприц тонкой иглой, выливают обратно во флакон по стенке несколько (4-5) раз до полного равномерного эмульгирования, избегая образования пены. Флакон нельзя встряхивать. После разведения образуется молочного цвета эмульсия, в ней не должно быть хлопьев или твердых частиц.

Введение препарата.

Микроструйное введение. Ребенка предварительно интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и эндотрахеальной трубки (ЭТ). Важное значение имеет правильное расположение и соответствие размера ЭТ диаметру трахеи, так как при большой утечке эмульсии мимо ЭТ (более 25% по респираторному монитору или аускультативно), а также при селективной интубации в правый бронх или высоком стоянии ЭТ, эффективность терапии сурфактантом-БЛ существенно снижается или обесценивается. Далее дыхательный цикл новорожденного синхронизируют с режимом работы аппарата ИВЛ, используя седативные препараты - натрия оксибутират или , а в случаях тяжелой гипоксии - наркотические анальгетики. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ вводят через катетер, введенный через адаптер с дополнительным боковым входом в ЭТ так, чтобы нижний конец катетера не доходил до нижнего края эндотрахеальной трубки на 0.5 см. Введение проводят с помощью шприцевого дозатора в течение 30 минут, не прерывая ИВЛ, без разгерметизации дыхательного контура. Для равномерного распределения сурфактанта по различным отделам легких во время введения препарата, если позволяет тяжесть состояния ребенка, первую половину дозы вводят при положении ребенка на левом боку, а вторую половину дозы при положении ребенка на правом боку. Заканчивая введение, в шприц набирают 0.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида и продолжают введение, чтобы вытеснить остатки препарата из катетера. Желательно не проводить санацию трахеи в течение 2-3 ч после введения сурфактанта-БЛ.

Аэрозольное введение сурфактанта-БЛ осуществляют с помощью альвеолярного небулайзера, включенного в контур аппарата ИВЛ синхронизированного со вдохом, максимально близко к эндотрахеальной трубке для уменьшения потерь препарата. Если такой возможности нет, предпочтительно использовать микроструйный или болюсный способ введения. Для получения аэрозоля и введения препарата нельзя использовать ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. Необходимо использовать небулайзеры компрессорного типа.

Болюсное введение сурфактанта-БЛ. Перед введением препарата, также как и при микроструйном введении, проводят стабилизацию центральной гемодинамики, коррекцию гипогликемии, гипотермии и метаболического ацидоза. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС. Ребенка интубируют и аспирируют мокроту из дыхательных путей и ЭТ. Непосредственно перед введением сурфактанта-БЛ ребёнка временно можно перевести на ручную вентиляцию саморасправлющимся мешком типа Амбу. При необходимости ребенку проводят седацию натрия оксибутиратом или диазепамом. Приготовленную эмульсию сурфактанта-БЛ (30 мг/мл) используют в дозе 50 мг/кг в объеме 1.7 мл/кг. Например, ребенку массой тела 1500 г вводят 75 мг (50 мг/кг) в объеме 2.5 мл. Препарат вводят болюсно в течение 1-2 минут через катетер, помещенный в эндотрахеальную трубку, при этом ребенка осторожно поворачивают на левый бок и вводят первую половину дозы, затем поворачивают на правый бок и вводят вторую половину дозы. Введение заканчивают принудительной ручной вентиляцией в течение 1-2 минут с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВЛ или ручной вентиляцией с помощью саморасправляющегося мешка типа Амбу. Обязателен контроль насыщение гемоглобина кислородом, желателен контроль содержания газов крови до и после введения сурфактанта-БЛ.

Далее ребенка переводят на вспомогательную вентиляцию или на принудительную ИВЛ и проводят коррекцию параметров вентиляции. Болюсное введение препарата позволяет быстро подвести терапевтическую дозу в альвеолярное пространство и избежать неудобств и побочных реакций микроструйного введения.

Доношенным новорожденным массой тела более 2.5 кг с тяжелой формой РДС второго типа из-за большого объема эмульсии половину дозы вводят болюсно, а вторую половину дозы микроструйно.

Болюсное введение может быть использовано и для профилактического введения сурфактанта-БЛ. В дальнейшем, в зависимости от исходного состояния и эффективности терапии, ребёнок может быть экстубирован с возможным переводом на неинвазивный способ вентиляции легких с поддержанием постоянного положительного давления в дыхательных путях (continuous positive airway pressure, CP АР).

2. Лечение синдрома острого повреждения легких и острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых.

Лечение сурфактантом-БЛ производится путем эндобронхиального болюсного введения с помощью фибробронхоскопа. Препарат вводят в дозе 12 мг/кг/сутки. Доза делится на два введения по 6 мг/кг через 12-16 ч. Может потребоваться многократное введение препарата (4-6 введений) до стойкого улучшения газообмена (увеличение индекса оксигенации более 300 ммрт. ст.), повышения воздушности легких при рентгенографии грудной клетки и возможности проведения ИВЛ с FiО 2 < 0.4.

В большинстве случаев продолжительность курса применения сурфактанта-БЛ не превышает двух суток. У 10-20% пациентов применение препарата не сопровождается нормализацией газообмена, прежде всего у тех больных, которым препарат вводится на фоне далеко зашедшей полиорганной недостаточности (ПОН). Если на протяжении двух суток не происходит улучшения оксигенации, введение препарата прекращают.

Важнейшим фактором эффективности применения сурфактанта-БЛ в комплексном лечении СОПЛ/ОРДС является время начала введения препарата. Его необходимо начинать в течение первых суток (лучше первых часов) от момента падения индекса оксигенации ниже 250 мм рт.ст.

Препарат может вводиться и профилактически при угрозе развития СОПЛ/ОРДС у больных с хроническими заболеваниями легких, в том числе с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а также перед расширенными операциями на грудной клетке в дозе 6 мг/кг в сутки по 3 мг/кг через 12 ч.

Приготовление эмульсии. Перед введением сурфактанта-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 5 мл (15 мг в 1 мл).

Эндобронхиальное введение является оптимальным способом доставки препарата. Введению сурфактанта-БЛ предшествует тщательная санационная бронхоскопия, проводимая по стандартной методике. В конце этой процедуры в каждое легкое вводится равное количество эмульсии препарата. Лучший эффект достигается при введении эмульсии в каждый сегментарный бронх. Объем вводимой эмульсии определяется дозой препарата.

Наиболее эффективным способом применения сурфактанта-БЛ при лечении СОПЛ/ОРДС является комбинация эндобронхиального введения препарата и проведение маневра "открытия" легких, причем, посегментное введение препарата проводят непосредственно перед проведением маневра "открытия" легких.

После введения препарата в течение 2-3 ч необходимо воздержаться от санации бронхов и не применять препараты, усиливающие отделение мокроты. Использование интратрахеальной инстилляции показано в случае невозможности проведения бронхоскопии. Эмульсия готовится по описанному выше способу. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты (вибромассаж, постуральная терапия). Эмульсию вводят через катетер, устанавливаемый в эндотрахеальную трубку так, чтобы конец катетера располагался ниже отверстия эндотрахеальной трубки, но обязательно выше киля трахеи. Эмульсию необходимо вводить в два приема, разделив дозу пополам, с интервалом 10 мин. В этом случае также после инстилляции может быть проведен маневр «открытия» легких.

Лечение туберкулеза легких проводится путем многократных ингаляций препарата сурфактант-БЛ в составе комплексной терапии на фоне полностью развернутой терапии противотуберкулезными препаратами (ПТП), то есть, когда больному эмпирически или на основе данных о лекарственной чувствительности возбудителя, подобраны 4-6 ПТП, которые в назначенной дозе и комбинации хорошо переносятся больным. Только тогда больному назначается эмульсия сурфактанта-БЛ в ингаляциях в дозе 25 мг на введение:

— первые 2 недели - по 5 раз в неделю;

— последующие 6 недель - по 3 раза в неделю (через 1-2 дня). Продолжительность курса 8 недель - 28 ингаляций, суммарная доза сурфактанта-БЛ 700 мг. В процессе курса лечения сурфактантом-БЛ можно по показаниям отменять (заменять) противотуберкулезные препараты. Химиотерапия продолжается и после завершения курса лечения сурфактантом-БЛ.

Приготовление эмульсии: перед использованием сурфактант-БЛ (75 мг во флаконе) разводят так же, как для новорожденных в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученную эмульсию, в которой не должно быть хлопьев или твердых частиц, разводят дополнительно 0.9% раствором натрия хлорида до 6 мл (12.5 мг в 1 мл). Далее 2.0 мл полученной эмульсии переносят в камеру небулайзера и добавляют в нее еще 3.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида, осторожно перемешивая. Таким образом, в камере небулайзера оказывается 25 мг сурфактанта-БЛ в 5.0 мл эмульсии. Это доза для одной ингаляции одному пациенту. Таким образом, 1 флакон сурфактанта-БЛ содержит три дозы для проведения ингаляций трем пациентам. Эмульсия, приготовленная для проведения ингаляций, должна быть использована в течение 12 ч при хранении при температуре +4°С - +8°С (эмульсию не замораживать). Перед использованием эмульсию необходимо осторожно перемешать и согреть до 36°С-37°С.

Ингаляционное введение: 5.0 мл полученной эмульсии (25 мг) находящейся в камере небулайзера используют для ингаляции. Ингаляции проводят за 1.5-2 ч до или 1.5-2 ч после приема пищи. Для проведения ингаляций используют ингаляторы компрессорного типа, например "Boreal" фирмы «Flaem Nuova», Италия или "Pari Boy SX" фирмы Pari GmbH, Германия или их аналоги, позволяющие распылять небольшие объемы лекарств и снабженные приспособлением экономайзер, который позволяет прекращать подачу препарата во время выдоха, что существенно уменьшает потери препарата. Использование экономайзера чрезвычайно важно, чтобы больному была введена терапевтическая доза препарата без потерь (25 мг). Если из-за тяжести состояния больной не может использовать весь объем эмульсии, следует делать перерывы на 15-20 мин, а затем продолжать ингаляцию. При наличии большого количества мокроты перед ингаляцией следует тщательно ее откашлять. При наличии данных о бронхообструкции за 30 минут до ингаляции эмульсии сурфактанта-БЛ необходимо предварительно сделать ингаляцию бета 2 -адреномиметика (по выбору врача), уменьшающего бронхообструкцию. Необходимо использовать только компрессорные, а не ультразвуковые небулайзеры, так как сурфактант-БЛ разрушается при обработке эмульсии ультразвуком. До введения препарата необходимо провести тщательную санацию трахеобронхиального дерева, предварительно приняв меры для улучшения дренирования мокроты: вибромассаж, постуральная терапия и муколитики, которые необходимо назначать за 3-5 дней до начала терапии сурфактантом-БЛ при отсутствии противопоказаний к их назначению.

Побочные действия

1. При респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных:

При микроструйном и болюсном введении сурфактанта-БЛ может произойти обтурация препаратом ЭТ или регургитация эмульсии. Это может возникнуть при несоблюдении раздела инструкции "приготовление эмульсии" (использование 0.9% раствора хлорида натрия с температурой ниже 37°С, неоднородная эмульсия), при ригидной грудной клетке, высокой активности ребёнка, сопровождающейся кашлем, плачем, несоответствии размера ЭТ внутреннему диаметру трахеи, селективной интубации, введении сурфактанта-БЛ в один бронх или сочетание этих факторов. Если все эти факторы исключены или устранены, то в этом случае необходимо кратковременно увеличить пиковое давление вдоха (Р пик) ребенку, находящемуся на аппаратной ИВЛ. Если у ребенка появляются признаки обтурации дыхательных путей, когда он находится не на аппаратном дыхании, необходимо сделать несколько дыхательных циклов с помощью ручной вентиляции с повышенным давлением для продвижения препарата вглубь. При использовании аэрозольного способа введения препарата таких явлений не наблюдается. Обязателен физикальный и инструментальный контроль гемодинамики и насыщения гемоглобина кислородом (SаО 2). Возможно возникновение кровотечений в легких обычно в течение 1-2 суток после введения препарата у недоношенных детей низкой или экстремально низкой массы тела при рождении. Профилактика легочных кровотечений состоит в ранней диагностике и адекватном лечении функционирующего артериального протока. При быстром и значительном повышении парциального напряжения кислорода в крови может развиться ретинопатия. Следует максимально быстро снижать концентрацию кислорода во вдыхаемой смеси до безопасного значения, поддерживая целевое насыщение гемоглобина кислородом в пределах 86-93%. У некоторых новорожденных отмечается кратковременная гиперемия кожных покровов, требующая оценки адекватности параметров ИВЛ для исключения гиповентиляции вследствие транзиторной обструкции дыхательных путей. В первые минуты после микроструйного и болюсного введения сурфактанта-БЛ в легких могут прослушиваться крупнопузырчатые хрипы на вдохе. В течение 2-3 часов после использования сурфактанта-БЛ следует воздерживаться от санации бронхов. У детей с интранатальной инфекцией дыхательных путей введение препарата может усилить отделение мокроты в связи с активацией мукоцилиарного клиренса, что может потребовать их санации и в более ранние сроки.

2. При ОРДС и СОПЛ у взрослых:

До настоящего времени никаких специфических побочных реакций при лечении сурфактантом-БЛ СОПЛ и ОРДС различного генеза не наблюдалось. В случае использования эндобронхиального пути введения возможно ухудшение газообмена продолжительностью от 10 до 60 мин, связанное с собственно процедурой бронхоскопии. При снижении насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SаО 2) ниже 90% необходимо временно увеличить положительное давление в конце выдоха (ПДКВ) и концентрацию кислорода в подаваемой больному газовой смеси (FiO 2). В случае комбинации эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ и маневра "открытия" легких ухудшения газообмена не наблюдалось.

3. При туберкулезе легких:

При лечении туберкулеза легких у 60-70% больных после 3-5 ингаляций происходит существенное увеличение объема отделяемой мокроты или появляется мокрота, которой до начала ингаляций не было. Также отмечается эффект "легкого отхождения мокроты", при этом значительно снижается интенсивность и болезненность кашля, улучшается переносимость физической нагрузки. Эти объективные изменения и субъективные ощущения являются проявлением прямого действия сурфактанта-БЛ и не являются побочными реакциями.

Передозировка

Сурфактант-БЛ при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном способах введения мышам в дозе 600 мг/кг и при ингаляционном введении крысам в дозе 400 мг/кг не вызывает изменений в поведении и состоянии животных. Ни в одном случае не было гибели животных. При клиническом использовании случаев передозировки не наблюдалось.

Лекарственное взаимодействие

Сурфактант-БЛ нельзя использовать совместно с отхаркивающими средствами, так как последние будут удалять введенный препарат вместе с мокротой.

Особые указания

Использование сурфактанта-БЛ для лечения критических состояний новорожденных и взрослых возможно только в условиях специализированного реанимационного отделения, а для лечения туберкулеза легких - в условиях стационара и специализированного противотуберкулезного диспансера.

1. Лечение респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных.

Перед введением сурфактанта-БЛ необходима обязательная стабилизация центральной гемодинамики и коррекция метаболического ацидоза, гипогликемии и гипотермии, которые отрицательно влияют на эффективность действия препарата. Желательно рентгенологическое подтверждение РДС.

2. Лечение СОПЛ и ОРДС.

Препарат должен использоваться как часть комплексного лечения СОПЛ и ОРДС, включающего рациональную респираторную поддержку, антибиотикотерапию, поддержание адекватной гемодинамики и водно-электролитного баланса.

Вопрос о применении сурфактанта-БЛ при СОПЛ, сочетающимся с выраженной полиорганной недостаточностью (ПОН), должен решаться индивидуально, в зависимости от возможности коррекции других компонентов ПОН.

3. Лечение туберкулеза легких.

В редких случаях после 2-3 ингаляций может возникнуть кровохарканье. В этом случае необходимо прервать курс лечения сурфактантом-БЛ и через 3-5 дней продолжить его.

Несовместимость с каким-либо противотуберкулезным препаратом сурфактанта-БЛ не отмечена. Нет данных о взаимодействиях с противотуберкулезными препаратами, вводимыми в аэрозолях, поэтому следует воздержаться от такого сочетания.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Проведение терапии сурфактантом-БЛ не влияет на способность управления транспортными средствами.

Беременность и лактация

Применяется по жизненным показаниям при лечении ОРДС.

Применение в детском возрасте

Препарат применяется для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных с массой тела при рождении более 800 г. Противопоказан при:

Внутрижелудочковых кровоизлияниях III—IV степени;

— синдроме утечки воздуха (пневмоторакс, пневмомедиастинум, интерстициальная эмфизема);

— пороках развития несовместимые с жизнью;

— ДВС-синдроме с явлениями легочного кровотечения;

Противопоказан детям до 18 лет для лечения ОРДС, СОПЛ и туберкулеза легких, так как клинические испытания в данной возрастной группе не проводились и дозы не определены.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача. Применяется в условиях стационара.

Условия и сроки хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше минус 5°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 1 год.

Тонкий слой жидкости покрывает поверхность альвеол легких . Переходная граница между воздушной средой и жидкостью имеет поверхностное натяжение , которое формируется межмолекулярными силами и которое будет уменьшать площадь покрываемой молекулами поверхности. Однако миллионы альвеол легких, покрытых мономолекулярным слоем жидкости, не спадаются, поскольку эта жидкость содержит субстанции, которые в целом называются сурфактантом (поверхностно активный агент). Поверхностно активные агенты обладают свойством снижать поверхностное натяжение слоя жидкости в альвеолах легких на границе фаз воздух-жидкость, благодаря которому легкие становятся легко растяжимыми.

Альвеолярный эпителий состоит из плотно контактирующих между собой альвеолоцитов (пневмоцитов ) I и II типа и покрыт мономолекулярным слоем сурфактанта , состоящего из фосфолипидов, белков и полисахаридов (глицерофосфолипиды 80 %, глицерол 10 %, белки 10 %). Синтез сурфактанта осуществляется альвеолоцитами II типа из компонентов плазмы крови. Основным компонентом сурфактанта является дипальмитоилфосфатидилхолин (более 50 % фосфолипидов сурфактанта), который адсорбируется на границе фаз жидкость-воздух с помощью белков сурфактанта SP-B и SP-C. Эти белки и глицерофосфолипиды уменьшают поверхностное натяжение слоя жидкости в миллионах альвеол и обеспечивают легочной ткани свойство высокой растяжимости. Поверхностное натяжение слоя жидкости, покрывающей альвеолы, изменяется в прямой зависимости от их радиуса (рис. 10.7). В легких сурфактант изменяет степень поверхностного натяжения поверхностного слоя жидкости в альвеолах при изменении их площади. Это обусловлено тем, что во время дыхательных движений количество сурфактанта в альвеолах остается постоянным. Поэтому при растяжении альвеол во время вдоха слой сурфактанта становится тоньше, что вызывает снижение его действия на поверхностное натяжение в альвеолах. При уменьшении объема альвеол во время выдоха молекулы сурфактанта начинают более плотно прилегать друг к другу и, увеличивая поверхностное давление, снижают поверхностное натяжение на границе фаз воздух-жидкость. Это препятствует спадению (коллапсу) альвеол во время экспирации, независимо от ее глубины. Сурфактант легких влияет на поверхностное натяжение слоя жидкости в альвеолах в зависимости не только от ее площади, но и от направления, в котором происходит изменение площади поверхностного слоя жидкости в альвеолах. Этот эффект сурфактанта называется гистерезисом (рис. 10.8).

Физиологический смысл эффекта заключается в следующем. При вдохе по мере увеличения объема легких под влиянием сурфактанта увеличивается натяжение поверхностного слоя жидкости в альвеолах, что препятствует растяжению легочной ткани и ограничивает глубину инспирации. Напротив, при выдохе поверхностное натяжение жидкости в альвеолах под влиянием сурфактанта уменьшается, но не исчезает полностью. Поэтому даже при самом глубоком выдохе в легких не происходит спадения, т. е. коллапса альвеол.

В составе сурфактанта имеются белки типа SP-A и SP-D, благодаря которым сурфактант участвуют в местных иммунных реакциях, опосредуя фагоцитоз , поскольку на мембранах альвеолоцитов II типа и макрофагов имеются рецепторы SP-A. Бактериостатическая активность сурфактанта проявляется в том, что это вещество опсонизирует бактерии, которые затем легче фагоцитируются альвеолярными макрофагами. Кроме того, сурфактант активирует макрофаги и влияет на скорость их миграции в альвеолы из межальвеолярных перегородок. Сурфактант выполняет защитную роль в легких, предотвращая непосредственный контакт альвеолярного эпителия с частицами пыли, агентами инфекционного начала, которые достигают альвеол с вдыхаемым воздухом. Сурфактант способен обволакивать инородные частицы, которые затем транспортируются из респираторной зоны легкого в крупные дыхательные пути и удаляются из них со слизью. Наконец, сурфактант снижает поверхностное натяжение в альвеолах до близких к нулевым величинам и тем самым создает возможность расправления легких при первом вдохе новорожденного.

Биофизические функции

• Профилактика коллапса альвеол и легких во время выдоха
• Поддержка инспираторного открытия легких
• Профилактика отека легких
• Стабилизация и поддержка раскрытыми мелких дыхательных путей
• Улучшение мукоцилиарного транспорта
• Удаление мелких частиц и отмерших клеток из альвеол в дыхательные пути

Иммунологические, небиофизические функции

• Фосфолипиды подавляют пролиферацию, продукцию иммуноглобулинов и цитотоксичность лимфоцитов
• Фосфолипиды ингибируют цитокины, секретируемые макрофагами
• СБ-А и СБ-D способствуют фагоцитозу, хемотаксису и оксидативным повреждениям макрофагов
• Нейтрализация эндогенных медиаторов СБ-А и СБ-D, опсонизирующих различные микроорганизмы
• Захват бактериальных токсинов СБ-А и СБ-D

Изменения в системе сурфактанта при различных заболеваниях

Ингибирование сурфактанта

Функции сурфактанта могут нарушаться многими веществами: белками плазмы крови, гемоглобином, фосфолипазами, билирубином, меконием, жирными кислотами, холестеролом и др. Токсическим воздействием на сурфактант обладают кислород и его соединения, ингаляция мелких частиц, содержащих кремний, никель, кадмий, различные органические соединения, газы (например, хлороформ, галотан), многочисленные лекарственные препараты. Относительно более низкое содержание белков сурфактанта у недоношенных детей по сравнению со взрослыми делает их систему сурфактанта более чувствительной к различным повреждающим факторам.

Первичный дефицит сурфактанта

Важность системы сурфактанта в патофизиологии РДС новорожденных была открыта Avery и Mead. Вывод, что причиной РДС является первичный дефицит сурфактанта вследствие незрелости пневмоцитов II типа, был позднее подтвержден огромным количеством клинических исследований. Наиболее выраженные особенности системы сурфактанта у новорожденных с РДС: снижение общей концентрации всех фосфолипидов, относительной концентрации фосфатидилглицерола, дипальмитоилфосфа-тидилхолина, СБ-А. Сурфактант начинает синтезироваться пневмоцитами II типа приблизительно с 22-й недели гестации.

Количество сурфактанта в этих клетках и число пневмоцитов с гестационным возрастом увеличиваются. Новорожденные с РДС имеют пул сурфактанта около 10 мг/кг, в то же время у здоровых новорожденных он составляет приблизительно 100 мг/кг.

Врожденные нарушения синтеза сурфактанта

В настоящее время РДС рассматривается как мультифакторное заболевание, которое связано не только с первичным дефицитом сурфактанта. Основными методами диагностики врожденных нарушений синтеза сурфактанта являются генетический и иммуногистохимический анализ, биопсия легких. Генетические изменения, нарушающие метаболизм сурфактанта и приводящие к снижению оксигенации, являются причинами развития тяжелой ДН в периоде новорожденности. Первые публикации, описывающие заболевания, связанные с ними, датируются началом XXI в. Были выявлены мутации генов, отвечающих за синтез СБ-В, СБ-С и белка АВСАЗ, транспортирующего фосфатидилхолин и фосфатидилглицерол в ламеллярные тела, что необходимо для поддержания гомеостаза сурфактанта.

Врожденный дефицит СБ-В - аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1993 г. К настоящему времени идентифицировано около 30-40 мутаций гена, ответственного за синтез данного белка, что приводит к значительному снижению его выработки. Мутация диагностируется с частотой 1 на 1000-3000 человек, однако клинические проявления крайне редки и составляют 1 на 1 000 000 живорожденных. Заболевание чаще встречается у доношенных детей, проявляется тяжелой ДН, осложняющейся синдромом легочной гипертензии, что приводит к летальному исходу.

Заболевание легких, связанное с мутацией гена, отвечающего за синтез СБ-С, и передающееся по аутосомно-доминантому типу наследования, было описано Nogee. Он обнаружил генетическую аномалию, связанную с нарушением синтеза СБ-С, которая проявлялась интерстициальным легочным заболеванием в нескольких поколениях одной семьи. В 2002 г. была диагностирована еще одна мутация гена, ответственного за синтез СБ-С. В настоящее время идентифицировано более 40 мутаций. Первые клинические симптомы и тяжесть течения заболевания крайне вариабельны. В 10-15% случаев оно может манифестировать в период новорожденное. В остальных случаях заболевание проявляется в первые 6 месяцев жизни, что считается благоприятным прогностическим признаком.

Врожденное нарушение синтеза белка АВСАЗ, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, - менее изученное, но наиболее распространенное заболевание по сравнению с вышеуказанными. Недавно найдена еще одна причина фатального дефицита сурфактанта у доношенных детей -мутация гена АВСАЗ, который, вероятно, отвечает за созревание ламеллярных тел и продукцию сурфактанта. Впервые заболевание было диагностировано в 2004 г. В настоящее время идентифицировано более 150 мутаций, связанных с нарушением метаболизма данного белка. Частота встречаемости в популяции не изучена. Клинически заболевание протекает как тяжелый РДС. Патогенетической терапии для данной группы заболеваний в настоящее время не разработано. В большинстве случаев проводится заместительная терапия препаратами сурфактанта, однако терапевтический эффект кратковременен или отсутствует. Единственным методом лечения является трансплантация легких, частота осложнений после которой остается высокой. Необходимость ее проведения определяется степенью выраженности ДН. В большинстве случаев прогноз для жизни неблагоприятен и зависит от степени выраженности дефицита одного из белков сурфактанта и/или АВСАЗ, компонентов эндогенного сурфактанта, а также диагностических возможностей клиники.

Аспирация мекония

В присутствии мекония изменяется фосфолипидная структура сурфактанта, уменьшается его способность снижать поверхностное натяжение, отмечено снижение концентрации СБ-А и СБ-В, LA-фракции. Herting и соавт. сравнивали устойчивость различных препаратов сурфактанта к ингибирующему эффекту мекония in vitro. Более устойчивыми оказались новые синтетические препараты (Venticute, Surfaxin) по сравнению с модифицированными натуральными (такими как Curosurf, Alveofact и Survanta).

Бронхолегочная дисплазия

У новорожденного, выздоравливающего после РДС, количество фосфатидилглицерола в сурфактанте растет. При РДС, прогрессирующем в БЛД, это менее выражено вследствие возможного повреждения альвеолоцитов II типа, что отмечалось у недоношенных детенышей бабуинов, выздоравливающих после РДС. У этих животных пул альвеолярного сурфактанта после его введения при рождении и еще 6 дней на ИВЛ составлял приблизительно 30 мг/кг и не увеличился после второй дозы.

Врожденная диафрагмальная грыжа

Основные характеристики этого заболевания - легочная гипоплазия и легочная гипертензия. Данные о дефиците сурфактантной системы при ВДГ противоречивы.

Легочное кровотечение

Легочное кровотечение - одна из причин тяжелой ДН у новорожденных, развивается у 3-5% пациентов с РДС. Гемоглобин, белки плазмы крови, липиды клеточных мембран являются ингибиторами сурфактанта.

Клиническое применение сурфактанта

Респираторный дистресс-синдром

Физиологические последствия назначения сурфактанта новорожденным сРДС:

• увеличение ФОЕ;
• повышение оксигенации;
• снижение ЛСС;
• улучшение легочной растяжимости.

Исследования показали снижение неонатальной смертности и уменьшение частоты легочной баротравмы (пневмоторакс и ИЭЛ) у детей, которым вводили сурфактант. В основном тестировались 2 стратегии использования сурфактанта. Первая - применение вскоре после рождения с целью профилактики РДС и повреждения легких механической вентиляцией («профилактическое применение»). Вторая - в возрасте 2-24 ч жизни, после установления диагноза РДС («лечебное применение»).

Кроме профилактического применения описано так называемое раннее (до возраста менее 2 ч жизни), и анализ этих исследований тоже показал результаты лучше, чем при отсроченном введении: уменьшение баротравмы легких, риска смерти и частоты развития ХЗЛ.

По мере расширения клинического применения нСРАР опыт показал, что многие новорожденные даже очень малых сроков гестации не будут нуждаться в ИВЛ и сурфактанте. Ретроспективные клинические исследования продемонстрировали уменьшение применения сурфактанта в такой популяции без увеличения частоты БЛД, смертности или других осложнений недоношенности. С учетом этих данных были проведены крупные международные исследования сравнения раннего нСРАР с интубацией и «профилактическим» введением сурфактанта: COIN, CURPAP и SUPPORT. Анализ этих исследований показал, что рутинное раннее применение нСРАР и назначение сурфактанта только после перевода на ИВЛ снижают риск ХЗЛ или смерти по сравнению с интубацией и профилактическим введением сурфактанта. Но если дети с массой тела менее 1300 г нуждаются в интубации сразу после рождения для проведения реанимационных мероприятий или вследствие тяжелой ДН, они должны получить сурфактант как можно скорее, в большей степени профилактически.

Хотя у большинства новорожденных отмечается стойкий клинический эффект после введения сурфактанта, около 20-30% больных резистентны к терапии. Эти новорожденные могут кроме РДС иметь другие заболевания: пневмонию, легочную гипоплазию, ПЛГ, РДСВ («шоковое легкое») или ВПС. Большой объем вводимой больному жидкости, особенно коллоидных растворов, высокое FiC>2, низкое PEEP, большой ДО, экстремальная недоношенность тоже могут снижать эффективность сурфактанта.

Самое тяжелое осложнение, возникающее при лечении сурфактантом, - легочное кровотечение. Оно встречается при введении как синтетического, так и естественного препаратов сурфактанта. Наблюдается главным образом у самых маловесных новорожденных. Появление легочного кровотечения связывают с функционирующим ОАП и повышением легочного кровотока после введения сурфактанта.

Возможно, адекватный подбор PEEP или применение ВЧ ИВЛ до введения сурфактанта повысят его эффективность и уменьшат скорость инактивации. Использование антенатальных кортикостероидов повышает эффективность экзогенного сурфактанта и снижает необходимость в повторных дозах.

Сейчас отсутствуют данные, что экзогенный сурфактант подавляет синтез и секрецию эндогенного и, вероятно, даже имеет некоторое благоприятное влияние на созревание легких.

Аспирация мекония

Аспирация мекония - одно из наиболее тяжелых респираторных заболеваний у доношенных детей. Терапия сурфактантом может спасти жизнь некоторым детям с аспирацией мекония. Американская академия педиатрии рекомендует при аспирации мекония применять сурфактант.

Еще один метод использования сурфактанта при аспирации - лаваж трахеобронхиального дерева разведенным сурфактантом.

Врожденная пневмония

Несколько клинических исследований показали улучшение обмена газов в легких без сопутствующих осложнений. Исследование Lotze и со-авт. было направлено на выявление пользы от сурфактанта при лечении доношенных детей с ДН, в том числе больных сепсисом с пневмонией. Терапия сурфактантом повышала оксигенацию и снижала необходимость в ЭКМО. Рекомендуется Американской академией педиатрии.

Легочное кровотечение

Несколько обсервационных исследований показали повышение оксигенации у детей с идиопатическим легочным кровотечением или с легочным кровотечением у больных с РДС и САМ. Стандартом лечения пока не является.

Респираторный дистресс-синдром взрослого типа

Частота РДСВ, требующего ИВЛ у доношенных и почти доношенных детей, оценивается как 7,2 на 1000 живорожденных. Недавно проведенное рандомизированное исследование эффективности сурфактанта у детей от рождения до 18 лет при РДСВ не показало никакого эффекта по сравнению с плацебо.

Бронхолегочная дисплазия

Несколько работ показали временное улучшение респираторных функций после лечения, улучшение состава и функции эндогенного сурфактанта. Применение синтетического пептидсодержащего сурфактанта (Lucinactant) с целью профилактики БЛД на ее частоту не повлияло. Следует отметить, что дети группы лечения реже госпитализировались по поводу респираторных проблем после выписки домой (28,3% vs 51,1%; Р=0,03).

Естественный vs искусственный

Обе разновидности препаратов сурфактанта доказали свою клиническую эффективность в лечении РДС, но предпочтительнее оказался естественный, вероятно, из-за содержания в нем белков натурального сурфактанта. Для естественных сурфактантов характерно более быстрое начало действия, которое позволяет раньше снизить параметры ИВЛ и FO 2 .

В состав синтетического препарата люцинактанта (Surfaxin) входит соединение аминокислот с активностью, подобной СБ-В. Моуа и Sinha в международных рандомизированных мультицентровых исследованиях сравнивали его эффективность с препаратами Exosurf, Survanta и Curosurf. Люцинактант ни в чем не уступал этим препаратам.

Натуральные модифицированные сурфактанты различаются по своему составу, концентрации фосфолипидов, протеинов, вязкости и объему назначения.

Наиболее изучены 3 натуральных сурфактанта - берактант (Survanta), кальфактант (Infasurf) и порактант альфа (Curosurf); последний из них содержит наибольшее количество фосфолипидов в наименьшем объеме. Метаанализ 5 исследований сравнения порактанта альфа с берактантом показал снижение смертности при лечении порактантом альфа. Большое ретроспективное исследование в США изучало исходы лечения тремя препаратами сурфактанта (берактант, кальфактант, порактант альфа) в 322 отделениях реанимации и интенсивной терапии (51 282 недоношенных новорожденных) с 2005-го по 2010 г. Не было отмечено разницы в частоте СУВ, БЛД и/или смертности. Авторы считают, что препараты имеют одинаковую клиническую эффективность.

В настоящее время в РФ представлены 3 импортных препарата сурфактанта: Curosurf, Alveofact и Survanta. Эффективность Curosurf и Alveofact сравнивалась в 2 клинических исследованиях, в которых не было выявлено разницы в исходах. Следует отметить, что концентрация фосфолипидов в 1 мл вещества в Curosurf в 2 раза больше, чем в Alveofact.

Существуют отечественные препараты сурфактанта, но эффективность их автору неизвестна.

Техника введения

Сурфактант обычно применяется болюсно, через тонкий катетер, введенный в ЭТТ. Дозу, если ее считают большой, иногда вводят за 2 раза. После этого больного присоединяют к дыхательному контуру ИВЛ или помогают продвижению сурфактанта при помощи дыхания мешком.

Методика INSURE (INtubate-SURfactant-Extubate), заключающаяся в интубации, введении сурфактанта и быстрой экстубации на нСРАР, показала снижение частоты БЛД. Следует отметить, что стабильного ребенка на нСРАР не следует специально интубировать для введения сурфактанта, в том числе и для INSURE.

Описано применение сурфактанта через тонкий зонд во время спонтанного дыхания на нСРАР. Методика кажется многообещающей, и интерес к ней растет. В исследованиях отмечалось снижение необходимости в ИВЛ и частоты БЛД.

Аэрозольное введение сурфактанта пока не рекомендовано, хотя и продолжает исследоваться.

Противопоказания

Относительными противопоказаниями для введения сурфактанта считают:

• врожденные аномалии, несовместимые с жизнью;
• гемодинамическую нестабильность;
• активное легочное кровотечение.

Мониторинг (до, во время и после введения)

• FiO 2 >2, параметры ИВЛ;
• экскурсии грудной клетки, ДО, аускультативная картина;
• SpO 2 , ЧСС, АД;
• рентгенография органов грудной клетки;

Осложнения

Большинство осложнений применения сурфактанта носят транзиторный характер и редко надолго дестабилизируют состояние больного. Они связаны в основном с самой манипуляцией: введение жидкости в трахею, поворот головы, шеи могут привести к брадикардии, цианозу, повышению или снижению АД, рефлюксу сурфактанта в ЭТТ.

Самое тяжелое осложнение после введения сурфактанта - легочное кровотечение, которое отмечается у 1-5% детей.

Лечение сурфактантом

Синтез достаточного количества сурфактанта в эпителиальных клетках легких начинается с 34-й нед беременности. Сурфактант снижает поверхностное натяжение альвеол, отвечает за их стабильность и препятствует спаданию альвеол во время выдоха. Чем меньше срок беременности, тем вероятнее дефицит сурфактанта и связанного с этим респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Эндогенный дефицит сурфактанта можно компенсировать заместительной терапией сурфактантом.

Показания к назначению сурфактанта:

• рентгенологически подтвержденный респираторный дистресс-синдром новорожденных;
• крайняя незрелость недоношенного новорожденного;
• инспираторная концентрация кислорода >0,4-0,6.

Подготовка:

• рентгенография грудной клетки;
• пульсоксиметрия;
• инвазивное измерение АД;
• анализ газового состава артериальной крови.

Материал:

• стерильный желудочный зонд или пупочный катетер;
• стерильные перчатки;
• мерная лента для определения длины введения;
• шприц, игла.

Проведение

Этапы терапии сурфактантом

Эндотрахеальная аспирация.

Укладывание: голова в среднем положении или в положении на боку.

Сурфактант согреть до комнатной температуры, не встряхивать. Ассистировать при инстилляции: сжимать интубационную трубку между большим и указательным пальцами для предотвращения переполнения.

Записать номер партии препарата.

Наблюдение за больным

Экскурсии грудной клетки, цианоз: ЭКГ, АД, насыщение гемоглобина О 2 .

Задачи врача:

• точно соблюдать дозы;
• измерить длину трубки, отметить ее на катетере для инстилляции;
• набрать препарат в стерильных условиях;
• повысить давление ИВЛ.

Введение: желудочный зонд ввести в трубку, во время инстилляции сурфактанта трубка сдавливается ассистентом, повторно ввести воздух для полного опорожнения катетера, подключить аппарат ИВЛ.

Альтернативные формы применения

Введение сурфактанта через переходник интубационной трубки с боковым портом, отсоединение аппарата не требуется.

Осложнения:

• обструкция дыхательных путей, падение АД;
• после введения сурфактанта возникновение острой обструкции дыхательных путей с повышением рCO 2 можно компенсировать кратковременным повышением давления в дыхательных путях.

По возможности, не проводить эндотрахеальную аспирацию в течение, по меньшей мере, 6 ч после введения сурфактанта.

ID: 2015-12-1003-R-5863

Козлов А.Е., Микеров А.Н.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России, кафедра микробиологии, вирусологии и иммунологии

Резюме

Поверхность альвеолярного эпителия в лёгких покрыта сурфактантом, необходимым для обеспечения дыхания и адекватной иммунной защиты. Лёгочный сурфактант состоит из липидов (90%) и ряда белков, имеющих различные функции. Сурфактантные белки представлены белками SP-A, SP-D, SP-B и SP-C. В данном обзоре обсуждаются основные функции сурфактантных белков.

Ключевые слова

Лёгочный сурфактант, сурфактантные белки

Обзор

Лёгкие выполняют две главные функции в организме: обеспечение дыхания и функционирование механизмов иммунной защиты. Корректное выполнение данных функций связано с лёгочным сурфактантом.

Сурфактант в лёгких синтезируется альвеолярными клетками II типа и секретируется в альвеолярное пространство. Сурфактант покрывает поверхность альвеолярного эпителия и состоит из липидов (90 %) и белков (10 %), составляя липопротеидный комплекс. Липиды представлены в основном фосфолипидами. Дефицит и/или качественные изменения состава легочного сурфактанта описаны при туберкулезе, респираторном дистресс-синдроме новорожденных, пневмонии и других заболеваниях. .

Сурфактантные белки представлены белками SP-A, (Surfactant Protein A, 5,3%), SP-D (0,6 %), SP-B (0,7 %), и SP-C (0,4%). .

Функции гидрофильных белков SP-A и SP-D связаны с иммунной защитой в легких. Эти белки связывают липополисахарид грамотрицательных бактерий и агрегируют различные микроорганизмы, влияют на активность тучных, дендритных клеток, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов. SP-A ингибирует созревание дендритных клеток, тогда как SP-D увеличивает способность альвеолярных макрофагов к захвату и презентации антигенов, стимулируя адаптивный иммунитет .

Сурфактантный белок А является наиболее обильным белком лёгочного сурфактанта. Он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами. Белок SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость их цитоплазматической мембраны. Более того, SP-A стимулирует хемотаксис макрофагов, влияет на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию цитокинов, повышает продукцию реактивных оксидантов, повышает фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу и стимулирует фагоцитоз бактерий. SP-A человека состоит из двух генных продуктов - SP-A1 и SP-A2, структура и функция которых различна. Наиболее важное различие в структуре SP-A1 и SP-A2- аминокислотная позиция 85 коллагеноподобного региона белка SP-A, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 - аргинин. Функциональные различия между SP-A1 и SP-A2 включают их способность стимулировать фагоцитоз, ингибировать секрецию сурфактанта.. Во всех этих случаях SP-A2 обладает большей активностью, чем SP-A1. .

Функции гидрофобных белков SP-B и SP-C связаны с обеспечением возможности дыхания. Они снижают поверхностное натяжение в альвеолах и способствуют равномерному распределению сурфактанта на поверхности альвеол. .

Литература

1. Ерохин В.В., Лепеха Л.Н., Ерохина М.В., Бочарова И.В., Курынина А.В., Онищенко Г.Е. Избирательное влияние легочного сурфактанта на разные субпопуляции альвеолярных макрофагов при туберкулезе // Актуальные вопросы фтизиатрии.- 2012. - №11.- С. 22-28.
2. Филоненко Т.Г., Распределение сурфактант-ассоциированных белков при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких с активным бактериовыделением // Таврический медико-биологический вестник. - 2010.- №4 (52). - С. 188-192.
3. Chroneos Z.C., Sever- Chroneos Z., Shepherd V.L. Pulmonary surfactant: an immunological perspective //Cell Physiol Biochem 25: 13-26. - 2010.
4. Розенберг О.А. Легочный сурфактант и его применение при заболеваниях легких // Общая реаниматология. - 2007. - №1. - С. 66-77
5. Pastva A.M., Wright J.R., Williams K.L. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease // Proc Am Thorac Soc 4: 252-257.-2007.
6. Oberley R.E., Snyder J.M. Recombinant human SP-A1 and SP-A2 proteins have different carbohydrate-binding characteristics // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L871-881, 2003.
7. A.N. Mikerov, G. Wang, T.M. Umstead, M. Zacharatos, N.J. Thomas, D.S. Phelps, J. Floros. Surfactant protein A2 (SP-A2) variants expressed in CHO cells stimulate phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa more than do SP-A1 variants // Infection and Immunity. - 2007. - Vol. 75. - P. 1403-1412.
8. Микеров А.Н. Роль сурфактантного белка А в иммунной защите легких // Фундаментальные исследования. - 2012. - №2. - С. 204-207.
9. Синюкова Т.А., Коваленко Л.В. Сурфактантные белки и их роль в функционировании дыхательной системы // Вестник СурГУ Медицина. - 2011. - №9. - С. 48-54

Легочный сурфактант был выделен и описан J. A. Clements в 1957 году. Сурфактант синтезируется в альвеолоцитах II типа и клетками Клара и секретируется в просвет альвеол путем экзоцитоза, при этом изначальная, пространственно «скрученная» структура сурфактанта, преобразуется путем «разворачивания» в тубулярный миелин и охватывает в виде монослоя липидов и протеинов внутреннюю поверхность альвеолы на границе сред воздух/жидкость. Сурфактант начинает синтезироваться у плода человека на 27-29 неделе внутриутробного развития. При рождении недоношенного ребенка на более ранних сроках беременности отсутствие сурфактанта приводит к резкому возрастанию сил поверхностного натяжения в альвеолах, что значительно повышает энерготраты во время дыхания и способствует быстрой утомляемости дыхательной мускулатуры. Применение ИВЛ в ряде случаев может вызвать дальнейшее ухудшение ситуации за счет вентилятор-индуцированной травмы легких, поэтому применение экзогенного сурфактанта является патогенетически оправданным методом лечения и способно повысить эффективность ИВЛ, а также уровень выживаемости среди недоношенных новорожденных. У взрослых больных, при развитии респираторного дистресс-синдрома наблюдается не столько дефицит продукции сурфактанта, сколько его повреждение, что закономерно приводит к нестабильности альвеол и тенденции к их ателектазированию. Использование экзогенного сурфактанта эффективно далеко не во всех ситуациях из-за существенно большей сложности патогенетических механизмов, вовлеченных в развитие респираторного дистресс-синдрома. Сурфактант также принимает участие в системе антимикробной защиты легких благодаря его способности связываться с поверхностью микробной стенки и облегчения процесса опсонизации и последующего фагоцитоза патогенов. При нормальном функционировании мукоцилиарного клиренса сурфактант также способствует удалению инородных микрочастичек, попавших со вдыхаемым воздухом в просвет альвеолы.

Нарушение диффузии газов

Основными причинами снижения диффузионной способности альвеолярно-капиллярной мембраны являются:

Увеличение толщины мембраны в результате возрастания количества жидкости на поверхности альвеолярного эпителия (например, за счёт слизи или экссудата при аллергическом альвеолите или пневмонии), отёка интерстиция (скопления жидкости между базальными мембранами эндотелия и эпителия), увеличения толщины клеток эндотелия капилляров и эпителия альвеол (например, в результате их гипертрофии или гиперплазии, развития саркоидоза).

Увеличение плотности мембраны вследствие кальцификации (например, структур интерстиция), возрастания вязкости геля интерстициального пространства, увеличения количества коллагеновых, ретикулиновых и эластических волокон в межальвеолярных перегородках.

Уменьшение коэффициента диффузии, величина которого зависит как от природы

газа, так и от среды, в которой происходит диффузия. Практически имеет значение уменьшение коэффициента диффузии кислорода в связи с изменением свойств легочной ткани. При этом переход С0 2 из крови в альвеолы, как правило, не меняется, поскольку коэффициент его диффузии очень высокий (в 20-25 раз выше, чем кислорода).

Уменьшение площади диффузии. Имеет место при уменьшении дыхательной

поверхности легких.

Уменьшение разности между парциальным давлением газов в альвеолярном воздухе

и их напряжением в крови легочных капилляров. Такая ситуация возникает при всех нарушениях вентиляции легких.

Уменьшение времени контакта крови с альвеолярным воздухом. Диффузия

кислорода нарушается в том случае, если время контакта становится меньше 0,3 с.