Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии. Липидный обмен: симптомы нарушения и методы лечения. Диагностирование и лечение

Липидный обмен это сложный биохимический процесс в клетках органима, который влючает в себя расщепление, переваривание, всасывание липидов в пищеварительном тракте. Липиды (жиры) поступают в организм вместе с пищей.

Нарушение липидного обмена приводит к возникновению целого ряда заболеваний. Важнейшими среди них являются атеросклероз и ожирение. Заболевания сердечно-сосудистой системы являются одной из самых расостраненных причин смертности. Предрасположенность к возникновению сердечно-сосудистых заболеваний является серьезной причиной обследований. Людям в группе риска следует внимательно следить за состоянием своего здоровья. Целый ряд заболеваний обусловлен нарушением липидного обмена . Важнейшими среди них следует назвать атеросклероз и ожирение . Заболевания сердечно-сосудистой системы, как следствие атеросклероза, занимают первое место в структуре смертности в мире.

Нарушение липидного обмена

Проявление атеросклероза в поражении коронарных сосудов сердца. Аккумуляция холестерина в стенках сосудов приводит к образованию атеросклеротических бляшек. Они, увеличиваясь со временем в размере, могут перекрывать просвет сосуда и препятствовать нормальному кровотоку. Если вследствие этого кровоток нарушается в коронарных артериях, то возникает инфаркт миокарда (или стенокардия). Предрасположенность к атеросклерозу зависит от концентрации транспортных форм липидов крови альфа-липопротеинов плазмы.

Аккумуляция холестерола в сосудистой стенке происходит вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов и его выходом. В результате такого дисбаланса холестерол там накапливается. В центрах накопления холестерола формируются структуры - атеромы. Известны два фактора , которые вызывают нарушение липидного обмена. Во-первых, изменения частиц ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление липидов, гидролиз фосфолипидов, окисление апо В). Во-вторых, неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими в крови ЛПВП. Факторы, влияющие на повышенный уровень ЛПНП у человека:

• насыщенные жиры в питании;

  высокое потребление холестерина;

  диета с низким содержанием волокнистых продуктов;

  потребление алкоголя;

  беременность;

  ожирение;

• алкоголь;

  гипотериоз;

  болезнь Кушинга;

• наследственные гиперлипидемии.

Нарушение липидного обмена являются важнейшими факторами риска развития атеросклероза и связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы. Концентрация в плазме крови общего холестерина или его фракций, тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ИБС и других осложнений атеросклероза. Поэтому характеристика нарушений липидного обмена является обязательным условием эффективной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушение липидного обмена может быть:

Первичным;

вторичным.

Нарушения липидного обмена бывают трех видов:

изолированная гиперхолестеринемия;

изолированная гипертриглицеридемия;

смешанная гиперлипидемия.

Первичное нарушение липидного обмена можно диагностировать у пациентов при раннем начале атеросклероза (до 60 лет). Вторичное нарушение липидного обмена возникает, как правило, у населения развитых стран в результате:

холестеринового питания;

пассивного образа жизни;

сидячей работе;

Наследственных факторов.

У небольшого числа людей наблюдаются наследственные нарушения обмена липопротеинов, проявляющиеся в гипер- или гиполипопротеинемии. Причиной их является нарушение синтеза, транспорта или расщепления липопротеинов.

В соответствии с общепринятой классификацией, различают 5 типов гиперлипопротеинемий.

1. Существование 1 типа обусловлено недостаточной активностью ЛПЛ. Вследствие этого из кровотока очень медленно выводятся хиломикроны. Они накапливаются в крови, выше нормы отмечается и уровень ЛПОНП.
2. Гиперлипопротеинемия 2 типа делится на два подтипа: 2а, характеризующийся высоким содержанием в крови ЛПНП, и 2б (увеличение ЛПНП и ЛПОНП). 2 тип гиперлипопротеинемий проявляется высокой, а в ряде случаев очень высокой, гиперхолестеролемией с развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца. Содержание триацилглицеролов в крови в пределах нормы (2а тип) или умеренно повышенное (2б тип). Гиперлипопротеинемия 2 типа характерна для тяжёлого заболевания - наследственной гиперхолестеролемии, поражающей молодых людей. В случае гомозиготной формы оно заканчивается смертельным исходом в молодом возрасте от инфарктов миокарда, инсультов и других осложнений атеросклероза. Гиперлипопротеинемия 2 типа распространена широко.
3. При гиперлипопротеинемии 3 типа (дисбеталипопротеинемии) нарушается превращение ЛПОНП в ЛПНП, и в крови появляются патологические флотирующие ЛПНП или ЛПОНП. В крови увеличено содержание холестерола и триацилглицеролов. Этот тип встречается достаточно редко.
4. При 4 типе гиперлипопротеинемий основное изменение заключается в увеличении ЛПОНП. В результате в сыворотке крови значительно увеличено содержание триацилглицеролов. Сочетается с атеросклерозом коронарных сосудов, ожирением, сахарным диабетом. Развивается главным образом у взрослых людей и является весьма распространённым.
5. 5 тип гиперлипопротеинемии - увеличение в сыворотке крови содержания ХМ и ЛПОНП, связанное с умеренно пониженной активностью липопротеинлипазы. Концентрация ЛПНП и ЛПВП ниже нормы. Содержание триацилглицеролов в крови повышено, в то время как концентрация холестерола в пределах нормы или умеренно повышена. Встречается у взрослых людей, но широкого распространения не имеет.
Типирование гиперлипопротеинемий проводится в лаборатории на основании исследования содержания в крови различных классов липопротеинов фотометрическими методами.

Большей информативностью в качестве предсказателя атеросклеротического поражения коронарных сосудов обладает показатель холестерола в составе ЛПВП. Еще более информативными является коэффициент, отражающий отношение атерогенных ЛП к антиатерогенным.

Чем выше этот коэффициент, тем больше опасность возникновения и прогрессирования заболевания. У здоровых лиц он не превышает 3-3,5 (у мужчин выше, чем у женщин). У больных ИБС он достигает 5-6 и более единиц.

Диабет - болезнь липидного обмена?

Проявления нарушения обмена липидов настолько сильно выражены при диабете, что диабет часто называют больше болезнью липидного, чем углеводного обмена. Основные нарушения обмена липидов при диабете - усиление распада липидов, увеличение образования кетоновых тел и снижение синтеза жирных кислот и триацилглицеролов.

У здорового человека обычно 50%поступившей глюкозы распадается CO2 и H2O; около 5 % преобразуется в гликоген, а остальная часть превращается в липиды в жировых депо. При диабете лишь 5 % глюкозы превращается в липиды при том, что количество распадающейся до CO2 и H2O глюкозы также уменьшается, а количество преобразуемой в гликоген изменяется незначительно. Результатом нарушения потребления глюкозы становится повышение уровня глюкозы в крови и удаление ее с мочой. Внутриклеточный дефицит глюкозы приводит к снижению синтеза жирных кислот.

У больных, не получающих лечения наблюдается увеличение в плазме содержания триацилглицеролов и хиломикронов и плазма часто является липемической. Повышение уровня этих компонентов вызывает уменьшение липолиза в жировых депо. Понижение активности липопротеинлипазы дополнительно вносит вклад в снижение липолиза.

Перекисное окисление липидов

Особенностью липидов клеточных мембран является их значительная ненасыщенность. Ненасыщенные жирные кислоты легко подвергаются перекисной деструкции - ПОЛ (перекисное окисление липидов). Реакция мембраны на повреждение называется поэтому «пероксидным стрессом».

В основе ПОЛ лежит свободнорадикальный механизм.
Свободнорадикальная патология - это курение, рак, ишемия, гипероксия, старение, диабет, т.е. практически при всех заболеваниях имеет место неконтролируемое образование свободных радикалов кислорода и интенсификация ПОЛ.
Клетка имеет системы защиты от свободнорадикального повреждения. Антиоксидантная система клеток и тканей организма включает 2 звена: ферментативное и неферментативное.

Ферментативные антиоксиданты:
- СОД (супероксиддисмутаза) и церулоплазмин, участвующие в обезвреживании свободных радикалов кислорода;
- каталаза, катализирующая разложение пероксида водорода; система глутатиона, обеспечивающая катаболизм перекисей липидов, перекисно модифицированных нуклеотидов и стероидов.
Даже кратковременный недостаток неферментативных антиоксидантов, особенно витаминов антиоксидантного действия (токоферола, ретинола, аскорбата), приводит к стойким и необратимым повреждениям клеточных мембран.

Гиперлипидемии обнаруживаются у 10-20 % детей и у 40-60 % взрослых. Они могут быть первичными, генетически детерминированными, или развиваются вторично на почве нарушения диеты, различных заболеваний, ведущих к метаболическим расстройствам (инсулинзависимый диабет, хронический панкреатит, алкоголизм, цирроз печени, нефроз, дисглобулинемии и др.).

Основные формы нарушения обмена липопротеидов:

1. Семейные липопротеинемии (генетически детерминированные)
   1. абеталипопротеинемии;
   2. гипобеталипопротеинемии;
   3. анальфалипопротеинемии (танжерская болезнь)
2. Первичные гиперлипопротеинемии (I-V типы)
3. Вторичные гиперлипопротеинемии
4. Липидозы
   1. сфингомиелинозы (болезнь Ниманна-Пика);
   2. глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше);
   3. метахроматические липодистрофии (сульфатидлипидозы);
   4. церемидтригексидоз (болезнь Фабри).

Наибольшее значение в дерматологической практике имеют первичные гиперлипопротеинемии, а из липидозов - болезнь Фабри.

Первичные гиперлипопротеинемии, или семейные гиперлипопротеинемии, развиваются вследствие генетических нарушений обмена липопротеидов, что приводит к повышению концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови. Этот вид липопротеинемии D.S. Frederickson и R.J. Lewy (1972) подразделяют на пять типов.

Гиперлипопротеинемия I типа - первичная триглицеридемия, или гиперхиломикронемия, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное функциональной недостаточностью или отсутствием липопротеидлипазы. Встречается редко, развивается в раннем детском возрасте.

Гиперлипопротеинемия II типа генетически гетерогенна, характеризуется увеличением содержания в плазме крови холестерина II на фоне нормального уровня триглицеридов (тип IIа) или его повышения (тип IIб). Первичный дефект - мутация генов, кодирующих рецепторы к липопротеинам низкой плотности. Клиническая картина наиболее выражена у гомозигот, развивается обычно в раннем детском возрасте, в виде туберозных, сухожильных, плоских ксантом, интертригинозные ксантелазмы имеют более тяжелый прогноз.

Гиперлипопротеинемия III типа наследуется, по-видимому, как по аутосомно-рецессивному, так и аутосомно-доминантному типу. Первичный дефект заключается в модификации или отсутствии апопротеина Е2. Отмечается резкое повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови, поражение кожных покровов в виде плоских ксантом ладоней, реже - туберозных, сухожильных ксантом и ксантелазм.

Гиперлипопротеинемия IV типа может быть индуцированной углеводами или семейной, наследуемой аутосомно-доминантно. Для нее характерно значительное увеличение уровня триглицеридов, наличие эруптивных ксантом.

Гиперлипопротеинемия V типа характеризуется накоплением в плазме хиломикронов и триглицеридов. Клиническая картина сходна с таковой при гиперлипидемии I типа. Характер наследования неясен, не исключена мультифакториальная природа.

При первичных гиперлипопротеинемиях обнаруживают отложение в коже липидов с образованием разного рода ксантом. Липидные отложения вызывают небольшую воспалительную реакцию и новообразование коллагеновых волокон.

Различают следующие формы ксантом: плоскую (в том числе ксантелазму), множественную узелковую (эруптивную), диссеминированную, ювенильную ксантогранулему, туберозную, сухожильную.

Плоская ксантома может быть ограниченной и распространенной. Ограниченная ксантома наиболее часто располагается на коже век (ксантелазма) в виде плоского очага желтого цвета, овоидных или лентовидных очертаний. В случаях генерализованных плоских ксантом. если не выявляется гиперлипидемия, необходимо исключить лимфопролиферативные зиболевания, миелому и другие системные заболевания.

Патоморфология. В верхних отделах дермы обнаруживают скопления пенистых клеток, располагающихся как диффузно, так и в виде широких тяжей. Цитоплазма их заполнена двоякопреломляющими липидами, в результате чего при окраске гематоксилином и эозином они выглядят светлыми, а при окраске Суданом - оранжевыми. Ксатомные клетки обычно имеют одно ядро, но встречаются и многоядерные клетки, типа клеток инородных тел {клетки Тутона). среди них могут находиться гистиоциты и лимфоидные клетки. Фиброза обычно не наблюдается.

Множественная узелковая (эруптивная) ксантома характеризуется высыпанием многочисленных безболезненных узелков, чаще полушаровидных, величиной с чечевицу, желтоватого или желтовато-оранжевого цвета с венчнком эритемы вокруг. Описаны перифолликуляриый и фолликулярный ксантоматоз с кистозными изменениями волосяных фолликулов.

Патоморфология. В ранних стадиях развития находят скопления ксантомных клеток, гистиоцитов и нейтрофильных гранулоцитов. Пенистые клетки встречаются редко. Гистиоциты содержат много жирных кислот и триглицеридов, в меньшей мере - эфиров холестерина.

С эруптивной кеантомой сходна диссеминированная ксантома. Высыпания локализуются преимущественно сгруппированно в кожных складках, сочетаются с ксантомами полости рта, верхних дыхательных путей, склеры и роговицы,мозговых оболочек. Вопрос о нозологической принадлежности не решен. Предполагается, что процесс является реактивной пролиферацией макрофагально-гистиоцитарной системы неизвестной природы со вторичной ксантемизацией. Некоторые авторы связывают это заболевание с гистиоцитозом, в частности с болезнью Хенда-Шюллера-Крисчена.

Ювенильная ксантогранулема существует с рождения или появляется в первые месяцы жизни в виде множественных, обычно рассеянных высыпаний величиной до 2 см (редко больших размеров), плотноватой консистенции, желтоватого или желто-коричневого цвета. В большинстве случаев процесс ограничивается кожей, но могут быть и системные изменения с поражением селезенки, печени, глаз, легких и крови. Может сочетаться с нейрофиброматозом. Вопрос о нозологической сущности заболевания не решен.

Патогенез неясен. Одни авторы считают его реактивной пролиферацией гистиоцитов, другие высказывают мнение о невоидной природе, а также о близости его к гистиоцитозу X, но против этого свидетельствуют данные электронной микроскопии, не выявившие гранул Лалгертанса в клетках ювенильной ксантогранулемы.

Патоморфология. В ранней стадии обнаруживают большие скопления гистиоцитов и макрофагов, инфильтрированных липидами, лимфоидные клетки и эозинофильные гранулоциты. Липиды находятся среди гистиоцитов и макрофагов, а также в вакуолизированной цитоплазме пенистых клеток. В зрелых элементах имеются очаги гранулематозного строения, сливающиеся с инфильтратом из гистиоцитов, лимфоцитов, эозинофильных гранулоцитов, пенистых клеток и гигантских клеток типа Тутона. Среди них располагаются. гигантские клетки, ядра которых размешены в виде венчика, что является типичным для ювенильной ксантогранулемы. В старых очагах отмечаются пролиферация фибробластов и фиброз.

Ювенильную ксантогранулему дифференцируют от ранних стадий болезни Хенда-Шюллера-Крисчена, при которой выявляются массивные скопления мономорфных гистиоцитов, а также от ее гранулематозной стадии, дерматофибромы с липидизацией. При последней нет эозинофильных гранулоцитов и типичных для ксантогранулемы гигантских клеток с ядрами, расположенными в виде венчика.

Туберозные ксантомы - довольно крупные образования величиной от 1 до 5 см, выступающие над поверхностью кожи, желтого или оранжевого цвета.

Патоморфология. В длительно существующих очагах находят диффузные или очаговые скопления ксантомных клеток, снимающие почти всю толщу дермы. С течением времени преобладают фибробласты и новообразованные коллагеновые волокна, окружающие группы пенистых клеток, впоследствии полностью их замещая. Иногда в очагах наряду с фиброзными изменениями отмечается отложение солей кальция.

Сухожильные ксантомы - плотные, медленнорастущие опухолевидные образования, располагающиеся в области сухожилий, прикрепляющихся к отросткам локтевой кости, надколеннику и пяточной кости. В редких случаях сухожильные ксантомы являются синдромом церебросухожильного ксантоматоза, редкого аутосомно-рецессивного заболевания, характеризующегося накоплением холестерина в основном мозге, сердце, легких, сетчатке глаз и др. и развитием неврологических и эндокринных нарушений, изменения психики, коронаросклероза, катаракты и др.

Очень редким вариантом ксантом является так называемая периневральная ксантома, клинически проявляющаяся небольшими болезненными красноватыми, плотными, слегка возвышающимися бляшками на стопах, развивающаяся у больных холециститом, гепатитом, сахарным диабетом и гиперлипопротеинемией.

Гистологически обнаруживают концентрически расположенные скопления пенистых клеток вокруг кожных нервов.

Гистогенез. При всех видах ксантом имеются скопления клеток с пенистой цитоплазмой, содержащей липиды (суданофильные включения). Эти клетки являются макрофагами в различных стадиях развития, что доказано этимологическими методами. Они богаты гидролитическими ферментами (лейцинаминопептидаза, неспецифическая эстераза и кислая фосфатам), пероксидазная активность в них отсутствует. Благодаря отложению липопротеидов активные макрофаги превращаются в пенистые клетки различных типов в зависимости от стадии их трансформации. Так, в первой стадии процесса макрофаги еще не изменены, но уже нагружены холестерином и липидами (1 тип клеток), во второй стадии появляются классические пенистые клетки с мелкими гранулами и плотным ядром (II тип клеток), затем следует третья стадия - образование гигантских пенистых клеток, в которых при электронной микроскопии обнаружены лизосомы и фаголизосомы, что указывает на их функциональную активность. Они синтезируют липопротеилы и фосфолипиды.

При дислипидемиях нарушается качественное и количественное изменение липопротеидов (комплекс белков и липидов) в плазме крови. Это повышение или снижение содержания в плазме крови одного, реже двух, классов липопротеидов или отсутствие какого-нибудь класса липопротеидов (алипопротеинемия).

Гиперлипопротеинемия - это повышение в крови холестерина и липопротеидов низкой плотности (основные переносчики холестерина в крови). Липопротеиды откладываются в сосудистой стенке и бесконтрольно захватываются клетками иммунной системы – макрофагами. На каком-то этапе наступает липидное перенасыщение, и макрофаги меняют структуру, превращаясь в пенистые клетки. Задерживаясь в стенке сосуда, способствуют ускорению процесса деления клеток, атеросклеротической пролиферации в том числе. вызывая развитие атеросклероза. В результате закупорки просвета сосуда атеросклеротической бляшкой нарушается доставка крови к сердцу, головному мозгу, нижним конечностям, почкам, что может привести к развитию таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, инфаркт почки, облитерирующий атеросклероз и т. д.

Гиполипопротеинемия - это снижение липопротеидов низкой и очень низкой плотности в крови. Встречается очень редко и возникает в результате нарушения процессов всасывания в кишечнике. Характеризуется накоплением холестерина в почках, селезенке, роговице глаза и мембране эритроцитов.

Алипопротеинемия - это снижение или полное отсутствие в крови липопротеидов того или иного класса. Это наследственное заболевание, при котором появляются аномальные липопротеиды. Они накапливаются в ретикулоэндотелиальной системе (селезенке, лимфатических узлах, красном костном мозге). Заболевание сопровождается увеличением печени и селезенки, изменением миндалин (тонзиллитом с оранжевым налетом), а также быстро развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца.

Липидный обмен - жировой обмен, проходящий в органах пищеварительного тракта при участии ферментов, вырабатываемых поджелудочной железой. При нарушении этого процесса симптоматика способна различаться в зависимости от характера сбоя - повышения или понижения уровня липидов. При данной дисфункции исследуют количество липопротеинов, поскольку по ним можно выявить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Л ечение устанавливается строго врачом на основе полученных результатов.

Что такое липидный обмен?

При поступлении в организм вместе с пищей жиры подвергаются первичной обработке в желудке. Однако, в этой среде полного расщепления не происходит, поскольку в ней высокая кислотность, но при этом отсутствуют желчные кислоты.

Схема липидного обмена

При попадании в двенадцатиперстную кишку, в которой имеются желчные кислоты, липиды проходят эмульгацию. Этот процесс можно охарактеризовать как частичное смешивание с водой. Поскольку среда в кишечнике слабощелочная, то кислое содержимое желудка разрыхляется под воздействием выделяющихся пузырьков газа, которые являются продуктом реакции нейтрализации.

Поджелудочной железой синтезируется специфический фермент, который называют липазой. Именно он воздействует на молекулы жиров, расщепляя их на две составляющие: жирные кислоты и глицерин. Обычно жиры трансформируются на полиглицериды и моноглицериды.

Впоследствии указанные вещества попадают в эпителий кишечной стенки, где происходит биосинтез липидов, необходимых для человеческого организма. Затем они соединяются с белками, образуя хиломикроны (класс липопротеинов), после чего вместе с током лимфы и крови распространяются по всему организму.

В тканях тела происходит обратный процесс получения жиров из хиломикронов крови. Наиболее активно биосинтез осуществляется в жировой прослойке и печени.

Симптомы нарушенного процесса

Если в организме человека нарушен представленный липидный обмен, то результатом становятся различные заболевания с характерными внешними и внутренними признаками. Выявить проблему можно только после проведения лабораторных исследований.

Нарушенный обмен жиров способен проявиться такими симптомами повышенного уровня липидов:

• появление жировых отложений в уголках глаз;
• увеличение объема печени и селезенки;
• повышение индекса массы тела;
• проявления, характерные при нефрозе, атеросклерозе, эндокринных заболеваниях;
• повышение тонуса сосудов;
• образование ксантом и ксантелазм любых локализаций на коже и сухожилиях. Первые представляют собой узелковые новообразования, содержащие холестерин. Они поражают ладони, стопы, грудь, лицо и плечи. Вторая группа представляет собой также холестериновые новообразования, имеющие желтый оттенок и возникающие на других участках кожи.

При пониженном уровне липидов проявляются следующие признаки:

• снижение массы тела;
• расслоение ногтевых пластин;
• выпадение волос;
• нефроз;
• нарушение менструального цикла и репродуктивных функций у женщин.

Липидограмма

Холестерин перемещается в крови вместе с белками. Выделяют несколько разновидностей комплексов липидов:

1. 1. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Являются самой вредной фракцией липидов в крови, обладающей высокой способностью образования атеросклеротических бляшек.
2. 2. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Они оказывают обратный эффект, препятствуя возникновению отложений. Транспортируют свободный холестерин в клетки печени, где в последующем происходит его переработка.
3. 3. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Являются такими же вредными атерогенными соединениями, как и ЛПНП.
4. 4. Триглицериды. Представляют собой жировые соединения, являющиеся источником энергии для клеток. При их избыточности в крови сосуды предрасположены к атеросклерозу.

Оценка риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по уровню холестерина не является эффективной, если у человека наблюдается нарушение липидного обмена. При преобладании атерогенных фракций над условными безвредными (ЛПВП) даже при нормальном уровне холестерина вероятность развития атеросклероза серьезно повышается. Потому при нарушенном жировом обмене следует выполнять липидограмму, то есть проводить биохимию (анализ) крови на количество липидов.

На основе полученных показателей вычисляется коэффициент атерогенности. Он показывает соотношение атерогенных липопротеинов и неатерогенных. Определяется следующим образом:

Формула вычисления коэффициента атерогенности

В норме КА должен быть менее 3. Если он находится в пределах от 3 до 4, то существует высокий риск развития атеросклероза. При превышении значения, равного 4, наблюдается прогрессирование болезни.

Липидный обмен - это метаболизм липидов, он представляет собой сложный физиологический и биохимический процесс, который происходит в клетках живых организмов. Нейтральные липиды, такие как холестерин и триглицериды (ТГ), нерастворимы в плазме. В результате циркулирующие в крови липиды привязаны к протеинам, транспортирующим их в различные ткани для энергетической утилизации, отложения в виде жировой ткани, продукции стероидных гормонов и формирования желчных кислот.

Липопротеин состоит из липида (этерифицированной или неэтерифицированной формы холестерина, триглицеридов и фосфолипидов) и белка. Протеиновые компоненты липопротеина известны, как аполипопротеины и апопротеины.

Особенности жирового обмена

Липидный обмен разделяется на два основных метаболических пути: эндогенный и экзогенный. Это подразделение основано на происхождении рассматриваемых липидов. Если источником происхождения липидов является пища, то речь идет об экзогенном метаболическом пути, а если печень - об эндогенном.

Выделяют различные классы липидов, каждый из которых характеризуется отдельной функцией. Различают хиломикроны (ХМ), (ЛПОНП), липопротеины средней плотности (ЛПСП), и плотности (ЛПВП). Метаболизм отдельных классов липопротеинов не является независимым, все они тесно взаимосвязаны. Понимание липидного обмена важно для адекватного восприятия вопросов патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и механизмов действия лекарств.

Холестерин и триглицериды необходимы периферическим тканям для разнообразных аспектов гомеостаза, включая поддержания клеточных мембран, синтез стероидных гормонов и желчных кислот, а также утилизацию энергии. Учитывая то, что липиды не могут растворяться в плазме, их переносчиками являются различные липопротеины, циркулирующие в кровеносной системе.

Базовая структура липопротеина обычно включает ядро, состоящее из этерифицированного холестерина и триглицерида, окруженных двойным слоем фосфолипидов, а также не этерифицированным холестерином и различными протеинами, называющимися аполипопротеинами. Эти липопротеины отличаются по своим размерам, плотности и составу липидов, аполипопротеинов и другим признакам. Показательно, что липопротеины обладают различными функциональными качествами (таблица 1).

Таблица 1. Показатели липидного обмена и физические характеристики липопротеидов в плазме.

Основные классы липопротеинов, упорядоченные по убыванию размера частиц:

• ЛПОНП,
• ЛПСП,
• ЛПНП,
• ЛПВП.

Пищевые липиды поступают в кровеносную систему, прикрепившись аполипопротеину (apo) B48, содержащему хиломикроны, синтезируемые в кишечнике. Печень синтезирует ЛПОНП1 и ЛПОНП2 вокруг apoB100, привлекая липиды, присутствующие в кровеносной системе (свободные жирные кислоты) или в пище (остаточный хиломикрон). Затем ЛПОНП1 и ЛПОНП2 делипидизируются липопротеинлипазой, высвобождающей жирные кислоты для потребления скелетными мышцами и жировой тканью. ЛПОНП1, высвобождая липиды, превращается в ЛПОНП2, ЛПОНП2 далее трансформируется в ЛПСП. Остаточный хиломикрон, ЛПСП и ЛПНП могут захватываться печенью посредством рецептора.

Липопротеины высокой плотности формируется в межклеточном пространстве, где apoAI контактирует с фосфолипидами, свободным холестерином и формирует дисковидную частицу ЛПВП. Далее эта частица взаимодействуют с лецитином, и образуются эфиры холестерина, формирующие ядро ЛПВП. В конечном итоге холестерин потребляется печенью, а кишечник и печень секретируют apoAI.

Метаболические пути липидов и липопротеинов тесно взаимосвязаны. Несмотря на то, что существуют ряд эффективных лекарств, снижающих липиды в организме, их механизм действия по-прежнему остаются мало изученным. Требуется дальнейшее уточнение молекулярных механизмов действия этих препаратов для улучшения качества лечения дислипидемии.

Влияние лекарств на липидный обмен

• Статины увеличивают скорость выведения ЛПОНП, ЛПСП и ЛПНП, а также уменьшают интенсивность синтеза ЛПОНП. В конечном итоге это улучшает липопротеиновый профиль.
• Фибраты ускоряют выведение частиц apoB и интенсифицируют продукцию apoAI.
• Никотиновая кислота снижает ЛПНП и ТГ, а также повышает содержание ЛПВП.
• Снижение веса тела способствуют уменьшению секреции ЛПОНП, что улучшает липопротеиновый метаболизм.
• Регулирование липидного обмена оптимизируется за счет омега-3 жирных кислот.

Генетические нарушения

Науке известен целый набор наследственных дислипидемических заболеваний, при которых основным дефектом является регуляция липидного обмена. Наследственная природа этих заболеваний в ряде случаев подтверждается генетическими исследованиями. Эти заболевания зачастую идентифицируются посредством раннего липидного скрининга.

Краткий перечень генетических форм дислипидемии.

• Гиперхолестеринемия: семейная гиперхолестеринемия, наследственный дефективный apoB100, полигенная гиперхолестеринемия.
• Гипертриглицеридемия: семейная гипертриглицеридемия, семейная гиперхиломикронемия, недостаток липопротеинлипазы.
• Сбои в метаболизме ЛПВП: семейная гипоальфалипопротеинемия, недостаток LCAT, точечные мутации apoA-l, недостаток ABCA1.
• Комбинированные формы гиперлипидемии: семейная комбинированная гиперлипидемия, гиперапобеталипопротеинемия, семейная дисбеталипопротеинемия.

Гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия является монозиготным, аутосомным, доминантным заболеванием, включающим cбойную экспрессию и функциональную активность рецептора ЛПНП. Гетерозиготная экспрессия этого заболевания среди населения отмечается в одном случае из пятисот. Различные фенотипы были идентифицированы на основании дефектов в синтезе, транспортировке и связывании рецептора. Этот тип семейной гиперхолестеринемии ассоциируется со значительным поднятием ЛПНП, присутствием ксантом и преждевременным развитием диффузного атеросклероза.

Клинические проявления более выражены у пациентов с гомозиготными мутациями. Диагностика нарушений липидного обмена зачастую делается на основании выраженной гиперхолестеринемии при нормальных ТГ и присутствии сухожильных ксантом, а также при наличии в семейном анамнезе ранних ССЗ. Для подтверждения диагноза используются генетические методы. В ходе лечения используются высокие дозы статинов в дополнение к препаратам. В некоторых случаях требуется аферез ЛПНП. Дополнительные сведения, полученные в ходе последних исследований, подтверждают необходимость использования интенсивной терапии применительно к детям и подросткам, находящихся в зоне повышенного риска. Дополнительные терапевтические возможности для сложных случаев включают трансплантацию печени и генную заместительную терапию.

Наследственный дефективный apoB100

Наследственный дефект гена apoB100 являются аутосомным заболеванием, приводящим к липидным аномалиям, напоминающим таковые при семейной гиперхолестеринемии. Клиническая выраженность и подход в лечении этого заболевания сходны с таковыми для гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Полигенная холестеринемия характеризуется умеренно выраженным повышением ЛПНП, нормальным ТГ, ранним атеросклерозом и отсутствием ксантом. Дефекты, включающие увеличенный синтез apoB и уменьшенную экспрессию рецептора, могут привести к поднятию ЛПНП.

Гипертриглицеридемия

Семейная гипертриглицеридемия является аутосомным заболеванием доминантного характера, характеризующимся повышенным триглицеридов в сочетании с инсулинорезистентностью и сбоем в регуляции кровяного давления и уровня мочевой кислоты. Мутации в гене липопротеинлипазы, лежащие в основе этого заболевания, отвечают за степень подъема уровня триглицеридов.

Семейная гиперхиломикронемия представляет экстенсивную форму мутации липопротеинлипазы, приводящую к более сложной форме гипертриглицеридемии. Недостаток липопротеинлипазы ассоциируется с гипертриглицеридемией и ранним атеросклерозом. При этом заболевании требуется сокращение потребления жиров и применение медикаментозной терапии в целях снижения ТГ. Также необходимо прекращение употребления алкоголя, борьба с ожирение и интенсивное лечение диабета.

Сбои в метаболизме липопротеинов высокой плотности

Семейная гипоальфалипопротеинемия является малораспространенным аутосомным заболеванием, включающим мутации в гене apoA-I и приводящим к уменьшению липопротеинов высокой плотности и раннему атеросклерозу. Дефицит лецитин-холестерин-ацилтрансферазы характеризуется сбойной этерификацией холестерина на поверхности частиц ЛПВП. В результате наблюдается низкий уровень ЛПВП. В ряде случаев были описаны различные генетические мутации apoA-I, включающие замену одной аминокислоты.

Анальфалипопротеинемия характеризуется накоплением клеточных липидов и присутствием пенистых клеток в периферических тканях, а также гепатоспленомегалией, периферической нейропатией, низким уровнем ЛПВП и ранним атеросклерозом. Причиной этого заболевания являются мутации в гене ABCA1, приводящие к клеточному накоплению холестерина. Усиленный почечный клиренс apoA-I способствуют снижению липопротеинов высокой плотности.

Комбинированные формы гиперлипидемии

Частота присутствия семейной комбинированной гиперлипидемии может достигать 2% среди населения. Она характеризуется повышенным уровнем apoB, ЛПНП и триглицеридов. Это заболевание вызывается избыточным синтезом apoB100 в печени. Выраженность заболевания у конкретного индивидуума определяется относительным недостатком активности липопротеинлипазы. Гиперапобеталипопротеинемия является разновидностью семейной гиперлипидемии. Для лечения этого заболевания обычно применяются статины в комбинации с другими препаратами, включая ниацин, секвестранты желчных кислот, эзетимиб и фибраты.

Семейная дисбеталипопротеинемия является аутосомным рецессивным заболеванием, характеризующимся присутствием двух аллелей apoE2, а также повышенным ЛПНП, наличием ксантом и ранним развитием ССЗ. Сбой в выведении ЛПОНП и остаточных хиломикронов приводит к образованию частиц ЛПОНП (бета-ЛПОНП). Так как это заболевание опасно развитием ССЗ и острого панкреатита, требуется интенсивная терапия для снижения триглицеридов.

Нарушения липидного обмена - общие характеристики

• Наследственные заболевания липопротеинового гомеостаза приводят к гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и низкому уровню ЛПВП.
• В большинстве этих случаев отмечается повышенный риск ранних ССЗ.
• Диагностика нарушений обмена включает ранний скрининг при помощи липидограмм, являющихся адекватной мерой для раннего выявления проблем и начала терапии.
• Для близких родственников больных рекомендуется проведение скрининга при помощи липидограмм, начиная с раннего детства.

Второстепенные причины, способствующие нарушению липидного обмена

Небольшое количество случаев аномального уровня ЛПНП, ТГ и ЛПВП вызвано сопутствующими медицинскими проблемами и препаратами. Лечение этих причин обычно приводит к нормализации липидного обмена. Соответственно для больных дислипидемией требуется проведение обследования на наличие второстепенных причин нарушения липидного обмена.

Оценка второстепенных причин нарушений липидного обмена должна производиться при первичном обследовании. Анализ исходного состояния больных дислипидемией должен включать оценку состояния щитовидной железы, а также ферментов печени, сахара в крови и показателей биохимии мочи.

Нарушения липидного обмена при сахарном диабете

Диабет сопровождается гипертриглицеридемией, низким ЛПВП и наличием мелких и плотных частиц ЛПНП. При этом отмечается инсулинорезистентность, ожирение, повышенный уровень глюкозы и свободных жирных кислот и сниженная активность липопротеинлипазы. Интенсивный гликемический контроль и снижение центрального типа ожирения могут положительно сказываться на общем уровне липидов, особенно при наличии гипертриглицеридемии.

Нарушение гомеостаза глюкозы, наблюдаемое при диабете, сопровождаются повышенным давлением и дислипидемией, что приводит к атеросклеротическим явлениям в организме. Ишемические заболевания сердца являются наиболее важным фактором смертности у пациентов с сахарным диабетом. Частота этого заболевания в 3–4 раза выше у пациентов с инсулиннезависимым диабетом, чем в норме. Медикаментозная терапия по снижению ЛПНП, особенно при помощи статинов, эффективна в уменьшении тяжести ССЗ у диабетиков.

Непроходимость желчных путей

Хронический холелитиаз и первичный билиарный цирроз взаимосвязаны с гиперхолестеринемией посредством развития ксантом и повышенной вязкости крови. Лечение непроходимости желчных путей может способствовать нормализации липидного обмена. Несмотря на то, что при непроходимости желчных путей обычно можно использовать стандартные медикаментозные средства для снижения липидов, статины обычно противопоказаны для пациентов с хроническими заболеваниями печени или холелитиазом. Плазмофорез также можно использовать для лечения симптоматических ксантом и повышенной вязкости.

Заболевания почек

Гипертриглицеридемия часто встречается у пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью. По большей части это связано со сниженной активностью липопротеинлипазы и печеночной липазы. Аномальные уровни триглицеридов обычно отмечаются у лиц, проходящих лечение от перитонеального диализа.

Было выдвинуто предположение, что сниженная скорость вывода из организма потенциальных ингибиторов липазы играет ключевую роль в развитии этого процесса. Также при этом отмечается повышенный уровень липопротеина (a) и низкий уровень ЛПВП, что приводить к ускоренному развитию ССЗ. К второстепенным причинам, способствующим развитию гипертриглицеридемии относятся:

• Сахарный диабет
• Хроническая почечная недостаточность
• Ожирение
• Нефротический синдром
• Синдром Кушинга
• Липодистрофия
• Табакокурение
• Избыточное употребление углеводов

Была сделана попытка при помощи клинических испытаний выяснить воздействие гиполипидемической терапии на пациентов с конечными стадиями почечной недостаточности. Эти исследования показали, что аторвастатин не способствовал снижению комбинированной конечной точки ССЗ, инфарктов миокарда и инсульта. Также было отмечено, что розувастатин не снижал встречаемость ССЗ у пациентов, находящихся на регулярном гемодиализе.

Нефротический синдром взаимосвязан с повышением ТГ и липопротеин (а), что вызвано усиленным синтезом apoB печенью. Лечение нефротического синдрома основано на устранении исходных проблем, а также на нормализации уровня липидов. Использование стандартной гиполипидемической терапии может быть эффективным, однако требуется постоянный мониторинг возможного развития побочных эффектов.

Заболевания щитовидной железы

Гипотиреоз сопровождается повышенным уровнем ЛПНП и триглицеридов, а степень их отклонения от нормы зависит от масштаба проблем с щитовидной железой. Причиной этого является снижение экспрессии и активности рецептора ЛПНП, а также уменьшение активности липопротеинлипазы. Гипертиреоз обычно проявляется низким ЛПНП и ТГ.

Ожирение

Центральное ожирение сопровождается повышенным уровнем ЛПОНП и триглицеридов, а также низким ЛПВП. Снижение массы тела, а также корректировка рациона приводят к положительному воздействию на уровень триглицеридов и ЛПВП.

Лекарственные препараты

Многие сопутствующие лекарственные препараты вызывают развитие дислипидемии. По этой причине начальная оценка пациентов с аномалиями в липидном обмене должна сопровождаться внимательным анализом принимаемых препаратов.
Таблица 2. Препараты, оказывающие влияние на уровень липидов.

Тиазидные диуретики и бета-блокаторы при приеме часто вызывают гипертриглицеридемию и пониженный ЛПВП. Экзогенный эстроген и прогестерон, входящие в состав компонентов заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивов, вызывают гипертриглицеридемию и снижение ЛПВП. Антиретровирусные препараты для ВИЧ-пациентов сопровождаются гипертриглицеридемией, повышением ЛПНП, инсулинорезистентностью и липодистрофией. Анаболические стероиды, кортикостероиды, циклоспорин, тамоксифен и ретиноиды при употреблении также приводят к аномалиям липидного обмена.

Лечение нарушений липидного обмена

Корректировка липидного обмена

Хорошо исследована и обоснована роль липидов в патогенезе атеросклеротических ССЗ. Это привело к активным поискам способов снижения уровня атерогенных липидов и усиления защитных свойств ЛПВП. Последние пять десятилетий характеризовались развитием широкого спектра диетических и фармакологических подходов для корректировки липидного обмена. Ряд этих подходов способствовал снижению риска ССЗ, что привело к широкому внедрению данных препаратов на практике (таблица 3).
Таблица 3. Основные классы препаратов, используемые для лечения нарушений липидного обмена.