Фармакокинетика
Фармакокинетика - это раздел фармакологии (греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных.
Абсорбция - всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.
При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур.
В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос, при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении.
Распределение - проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время.
В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз. Неравномерное распределение лекарственного препарата в тканях обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Клеточные мембраны - главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной “пропускной способностью”. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры между кровью и тканями мозга - гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода - плацентарный барьер.
В сосудистом русле лекарственное вещество в большей или меньшей степени связывается с белками плазмы. Комплексы “белок + лекарство” не способны “протиснуться” сквозь стенку капилляра. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет к замедлению наступления эффекта и увеличению продолжительности действия лекарств.
Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство там, где необходимо его действие.
Метаболизм - биотрансформация лекарственного средства с образованием одного или нескольких метаболитов.
Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных веществ в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани - печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.
Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ - метаболическую трансформацию и конъюгацию.
Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.
Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.
При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой к выведению этих веществ из организма.
В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.
Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты в меньшей степени биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью.
Экскреция - выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); экскреция лекарств осуществляется с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, потом, молоком, калом, со слюной.
Экскреция лекарств кишечная - выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом.
Экскреция лекарств легочная - выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза.
Экскреция лекарств почечная - основной путь экскреции лекарств; зависит от величины почечного клиренса, концентрации лекарства в крови, степени связывания препарата с белками.
Экскреция лекарств с грудным молоком - выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).
Большинство лекарственных веществ или растворимых в воде метаболитов жирорастворимых веществ выделяются почками. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.
Фильтрация - основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.
Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.
Секреция - процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно.
Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.
При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/кр). Клиренс - это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.
Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).
Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (T1/2). Период полувыведения вещества - это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину.
Основная задача фармакокинетики заключается в выявлении связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита (метаболитов) в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.
Все количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени -- его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, получают объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности. Фармакодинамика и фармакокинетика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.
Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фармакокинетические модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокинетические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамическими изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или понижается действие лекарства, но в течение заболевания отмечаются существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами.
История развития
Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.
В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств .
При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости , ректальные - из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке .
Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания - это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действием ферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта , как правило, снижается при приёме лекарства после еды.
Распределение по органам и тканям
Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма . Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.
Метаболизм
Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления , восстановления, гидролиза , а также соединения с остатками глюкуроновой, серной , уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой . Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени , почек , лёгких , кожи , мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме . Биологическое значение метаболических превращений - подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.
Экскреция
Лекарственные вещества выводятся из организма с мочой , калом , потом , слюной , молоком , с выдыхаемым воздухом. Выведение зависит от скорости доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем . Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки . Этот процесс определяется алгебраической суммой трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна концентрации свободного лекарственного вещества в плазме крови ; канальцевая секреция реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для некоторых органических анионов , катионов и амфотерных соединений; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лекарственных веществ. Полярные лекарственные вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.
Остальные пути выделения менее интенсивны, но могут быть исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лекарственного вещества в слюне, поскольку концентрация в слюне для многих препаратов пропорциональна их концентрации в крови, исследуют также концентрацию лекарственных веществ в грудном молоке , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.
Литература
- Соловьев В.H., Фирсов А. А., Филов В. А., Фармакокинетика , М., 1980.
- Лакин К. M., Крылов Ю. Фармакокинетика. Биотрансформация лекарственных веществ , M., 1981.
- Холодов Л.E., Яковлев В. П., Клиническая фармакокинетика . M., 1985.
- Wagner J. G., Fundamentals of clinical pharma-cokinetics , Hamilton, 1975.
См. также
Ссылки
- Общие вопросы клинической фармакологии. Глава 6. Основные вопросы фармакокинетики
- Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование (Лекции, на русском)
- Программное обеспечение для анализа данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований
- Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. // Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г.
- Лаборатория клинической (прикладной) фармакокинетики: стандартизация, аккредитация и лицензирование
Wikimedia Foundation . 2010 .
Смотреть что такое "Фармакокинетика" в других словарях:
Фармакокинетика … Орфографический словарь-справочник
ФАРМАКОКИНЕТИКА - (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), раздел фармакологии, изучающий скорости процессов поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма. Фармакокинетика токсических веществ… … Экологический словарь
Сущ., кол во синонимов: 1 фармация (5) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов
фармакокинетика - – раздел фармацевтической химии, задачей которого является изучение закономерностей всасывания, распределения и выделения лекарственных препаратов из организма … Краткий словарь биохимических терминов
фармакокинетика - Раздел фармакологии, связанный с изучением концентрации и скорости прохождения лекарственного средства в организме Тематики биотехнологии EN pharmacokinetics … Справочник технического переводчика
I Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на… … Медицинская энциклопедия
- (фармако + греч. kinetikos относящийся к движению) раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределение и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение … Большой медицинский словарь
- (от греч. pharmakon лекарство и kinetikos приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср вом в организме. Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, метаболизм и экскреция (выведение).… … Химическая энциклопедия
Фармакокинетика - область науки, изучающая движение лекарств в организме. Содержание предмета составляет изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обусловливающих эти изменения.
Стадии движения лекарственного вещества в организме следующие:
- высвобождение из лекарственной формы (либерация);
- всасывание лекарственных веществ (абсорбция);
- распределение лекарственных веществ в организме;
- биотрансформация (метаболизм);
- выведение лекарственных веществ из организма (элиминация). Необходимый лечебный эффект достигается сложным путем, которым должно пройти любое лекарственное вещество в организме.
Первой стадией является путь введения лекарственного препарата - пер-оральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т.д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвободиться из формы, в которую облечено, и продиффундировать (пройти путь) до назначенного места абсорбции (всасывания).
На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологическую жидкость или ткань, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На кинетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические факторы. К числу первых нужно отнести влияние сопровождающих веществ (например, ПАВ), повышающих кинетику диффузии, а также влияние технологических факторов (например, механической прочности таблеток) на скорость растворения веществ, находящихся в них. Кинетика диффузии одновременно зависит от свойств и состояния клеточных мембран, ферментной активности клетки и др.
Важное значение для всасывания имеют, несомненно, такие физиологические факторы, как возраст, пол и состояние организма. Физиологическим факторам принадлежит основная роль на третьей стадии всасывания, когда Л В или его метаболиты распределены в организме - в кровяном русле или тканях.
На заключительной стадии движения лекарственного вещества в организме доминирующими являются биохимические факторы, обусловливающие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и элиминацию (выведение) конечных веществ из организма через почки, ЖКТ, легкие, потовые железы.
Анализируя схему пути лекарственного вещества в организме, нетрудно представить, что количественная сторона процесса абсорбции лекарственных веществ лимитируется, прежде всего, эффективностью (кинетикой) их высвобождения на начальной стадии абсорбции .
Рассмотрим каждую из стадий движения лекарственного вещества в организме более подробно.
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ
Под всасывавшем, или абсорбцией, понимают восприятие лекарственного вещества кровью или лимфой с пограничных поверхностей тела после его высвобождения из лекарственной формы (либерации). Для осуществления процесса всасывания лекарственного вещества, если оно вводится не внутрисосудисто, необходимы два условия:
- действующий ингредиент лекарства должен высвободиться из лекарственной формы;
- высвобожденное вещество должно достигнуть поверхности всасывания (диффузия к месту абсорбции).
Дальнейший транспорт ЛВ осуществляется пассивным путем (диффузия или конвекция) и активным путем (функция тканей и клеток организма).
Кинетика высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в полной мере зависит от фармацевтических факторов. Дальнейший транспорт ЛВ зависит от вида, строения, физиологического состояния слизистых оболочек, кожных покровов, мышечной ткани.
Действие ЛВ представляет собой результат его взаимодействия с клетками соответствующих тканей того или иного органа и, в конечном счете, всего организма. Следовательно, первый этап транспорта молекул ЛВ с поверхности всасывания начинается с проникновения его через клеточную мембрану. Этот вид транспорта ЛВ, известный под названием пермеация, может протекать путем диффузии и конвекции (пассивный транспорт).
Диффузия. Движущая сила этого процесса - разность концентраций ЛВ с внешней и внутренней стороны мембраны.
Конвекция. Перенос растворимых молекул осуществляется под влиянием движения растворителя. Интенсивность и направленность движения определяются разницей давлений растворителя между внешней и внутренней стороной мембраны.
Какой вид переноса будет иметь пермеация, будет зависеть от строения и свойств клеточной мембраны.
Активный транспорт крупных и труднорастворимых молекул Л В (гормоны, ферменты) внутрь клетки может проходить с помощью движения мембраны и образования вокруг них ультрамикроскопических пузырьков (вакуолей). Такой механизм активного захватывания молекул и последующего их транспорта через плазматическую мембрану называется пиноцитоз. Мембране принадлежит главная роль в фармакокинетике ЛВ на первом этапе.
К пораженному патологическим процессом органу ЛВ доставляется посредством транспортной системы - крови. Однако путь, который должно пройти ЛВ от клетки (ткани) до этой основной транспортной системы, находится в прямой зависимости от пути введения Л В в организм. Из мышечной ткани (при внутримышечном введении) растворы ЛВ хорошо проникают в кровь и уже через 5-10 мин могут создавать достаточную концентрацию их в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) лекарственные вещества проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообращения в ней. Аэрозольные формы лекарственных веществ вследствие распространения их на большей поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей всасываются в кровь быстро.
На всасывание препаратов в желудочно-кишечном тракте влияют следующие факторы:
Характеристика препарата:
- время дезинтеграции таблетки (наличие примесей в составе таблетки или оболочки);
- время растворения лекарственного вещества;
- метаболизм лекарственного вещества кишечной микрофлорой.
Характеристика пациента:
- рН в просвете желудка и кишечника - пониженная кислотность желудочного сока приводит к замедлению опорожнения желудка, что сопровождается замедлением всасывания ЛВ в кишечнике. Кроме того, рН содержимого желудка и кишечника влияют на степень ионизации молекул лекарственного соединения, что во многом определяет скорость всасывания;
- время опорожнения желудка;
- время прохождения пищи через кишечник;
- площадь поверхности ЖКТ - чем больше площадь всасывающей поверхности, тем выше скорость абсорбции лекарственных препаратов; У заболевания ЖКТ; У кровоток в кишечнике.
Присутствие в ЖКТ других субстанций:
- другие препараты;
- ионы;
- пища - наличие пищи в желудке приводит к замедлению продвижения и уменьшению всасывания ЛВ в кишечнике. Замедление всасывания в ЖКТ может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата, так как не создается оптимальная концентрация ЛВ в крови.
Пероральный путь введения лекарственных веществ является наиболее привычным и распространенным. Недостаточная абсорбция ЛВ из ЖКТ часто объясняется малой стабильностью. Не меньшее значение должно придаваться также взаимодействию лекарств с компонентами пищеварительного тракта - муцином, энзимами и различными протеинами, солями желчных кислот. Муцин, выстилая поверхность слизистых оболочек желудка и кишечника, благодаря высокой вязкости и своеобразию химического строения (полисахаридное соединение), представляет серьезный барьер на пути диффузии многих лекарственных веществ, образуя с некоторыми плохо диффундирующие комплексы. Желчные кислоты усиливают процессы всасывания труднорастворимых ЛВ и могут вызвать инактивацию некоторых ЛВ. Полнота всасывания лекарственных веществ после перорального введения практически всегда значительно ниже, чем после парентерального введения, и, кроме того, подвержена гораздо большим колебаниям даже у одного и того же лица. Кроме того, концентрация препаратов в крови после перорального применения, как правило, хотя и несколько ниже, чем после парентерального, но зато более стабильна.
Широкое распространение приобрел ректальный путь введения. Венозная кровь от прямой кишки по системе нижних и средних геморроидальных вен поступает в общий кровоток, минуя печеночный барьер, что уменьшает деструкцию молекул лекарственного вещества. С другой стороны, слизистая оболочка прямой кишки хорошо всасывает растворимые в воде и жирах ЛВ. Поэтому уже через 5-15 мин после ректального введения ЛВ в крови создается его минимальная терапевтическая концентрация.
Однако площадь всасывающей поверхности при ректальном введении меньше, чем при парентеральном, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная.
I. Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внутрисосудистом введении.
Скорость всасывания зависит от:
1. Лекарственной формы препарата.
2. От степени растворимости в жирах или в воде.
3. От дозы или концентрации.
4. От пути введения.
5. От интенсивности кровоснабжения органов и тканей.
Скорость всасывания при per os применении зависит от:
1. РН среды в различных отделах ЖКТ.
2. Характера и объёма содержимого желудка.
3. От микробной обсеменённости.
4. Активности пищевых ферментов.
5. Состояния моторики ЖКТ.
6. Интервала между приемом лекарства и пищей.
Процесс всасывания характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:
1. Биодоступность (f) – относительное количество препарата, которое поступает из места введения в кровь (%).
2. Константа скорости всасывания (К 01) – это параметр, который характеризует скорость поступления ЛС из места введения в кровь (ч -1 , мин -1).
3. Период полуабсорбции (t ½ α) – время, необходимое для всасывания из места введения в кровь ½ введенной дозы (ч, мин).
4. Время достижения максимальной концентрации (t max) – это время, за которое достигается максимальная концентрация в крови (ч, мин).
Процессы всасывания у детей достигают состояния абсорбции лекарственного уровня взрослых лишь к трём годам жизни. До трех лет абсорбция лекарств снижена главным образом из-за недостатка обсемененности кишечника, а также из-за недостатка желчеобразования. У людей старше 55 лет также снижена всасывательная способность. Им нужно лекарства дозировать с учетом возрастных особенностей.
II. Биотранспорт – после всасывания лекарств в кровь они вступают в обратное взаимодействие с т.н. транспортными белками, к которым относятся белки сыворотки крови.
Подавляющее число лекарства (90%) вступает в обратимые взаимодействия с человеческим сывороточным альбумином. А также взаимодействует с глобулинами, липопротеидами, гликопротеидами. Концентрация связанной с белком фракции соответствует свободной, т.е.: [С связ ] = [С своб ].
Фармакологической активностью обладает лишь свободная, несвязанная с белком фракция, а связанная является своего рода резервом препарата в крови.
Связанная часть ЛС транспортным белком определяет:
1. Силу фармакологического действия лекарства.
2. Продолжительность его действия.
Места связывания белка являются общими для многих веществ.
Процесс обратимого взаимодействия лекарств с транспортными белками характеризуется следующими фармакокинетическими параметрами:
1. К асс (ЛС + белок) – характеризует степень сродства или силу обратимого взаимодействия препарата с белком сыворотки крови (моль -1).
2. N – показатель, который свидетельствует о количестве мест фиксации на молекуле белка для молекулы конкретного препарата.
III. Распределение лекарств в организме.
Как правило, лекарства в организме распределяются по органам и тканям неравномерно с учетом их тропности (сродства).
На характер распределения лекарств в организме влияют следующие факторы:
1. Степень растворимости в липидах.
2. Интенсивность регионарного или местного кровоснабжения.
3. Степень сродства к транспортным белкам.
4. Состояние биологических барьеров (стенок капилляров, биомембран, гематоэнцефалических и плацентарных).
Основными местами распределения ЛС в организме являются:
1. Внеклеточная жидкость.
2. Внутриклеточная жидкость.
3. Жировая ткань.
Параметры:
1. Объем распределения (Vd) - степень захвата ЛС тканями из крови (л, мл).
IV. Биотрансформация.
Один из центральных этапов фармакокинетики и основной путь детоксикации (обезвреживания) ЛС в организме.
В биотрансформации принимают участие:
5. Плацента
Биотрансформация осуществляется в 2 фазы.
Реакции 1 фазы:
Гидроксилирование, окислительно-восстановтиельные реакции, дезаминарование, дезалкилирование и т.д. В процессе реакций этой фазы происходит изменение структуры молекулы препарата так, что он становится более гидрофильным. Это обеспечивает более легкую экскрецию из организма с мочой.
Реакции I фазы осуществляются с помощью ферментов эндоплазматического ретикулума (микросомальные или ферменты монооксигеназной системы, основным из которых является цитохром Р450). Лекарства могут как усиливать, так и уменьшать активность этого фермента. ЛС, прошедшие I фазу, структурно подготовлены к реакциям II фазы.
В процессе реакций II фазы образуются коньюгаты или парные соединения препарата с одним из эндогенных веществ (например, с глюкуроновой кислотой, глутатионом, глицином). Образование коньюгатов происходит при каталитической активности одного из одноименных ферментов, например (препарат +глюкуроновая кислота – образуется при помощи глюкуронидтрансферазы). Образовавшиеся коньюгаты являются фармакологически неактивными веществами и легко выводятся из организма с одним из экскретов. Однако не вся введенная доза ЛС подвергается биотрансформации, часть её выводится в неизмененном виде.
Дата добавления: 2014-11-24 | Просмотры: 2937 | Нарушение авторских прав
| | | 4 |
- 1) Введение лекарственного средства в организм;
- 2) Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы;
- 3) Действие и проникновение лекарственного вещества через биологические мембраны в сосудистое русло и ткани;
- 4) Распределение лекарственного вещества в биологических жидкостях органов и тканей;
- 5) Биодоступность;
- 6) Биотрансформация;
- 7) Выведение лекарственного вещества и метаболитов.
Всасывание - процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами:
- а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли);
- б) растворимостью в тканях;
- в) кровотоком в месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры:
- 1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны;
- 2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
- 3) Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;
- 4) Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают своё содержимое.
Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами.
Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, лёгкие, почки).
Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.
Метаболизм (биотрансформация) - это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма.
В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечёт за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.
Это происходит по двум основным направлениям:
- а) снижение растворимости препаратов в жирах и
- б) снижение их биологической активности.
Этапы метаболизма:
- 1. Гидроксилирование.
- 2. Диметилирование.
- 3. Окисление.
- 4. Образование сульфоксидов.
Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме:
Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные).
Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).
Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника.
На биотрансформацию влияют заболевания печени, характер питания, половые особенности, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).
Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных животных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др. Изучение генетических основ чувствительности организма к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики. Проявляется это чаще всего недостаточностью ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции могут проявляться и при наследственных нарушениях обмена веществ.
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов - ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.
Элиминация. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слёзными и молочными железами.
Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких физиологических процессов:
Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более 50 000 не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее 10 000 (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках.
Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость.
Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он концентрируется с увеличением концентрационного градиента, поэтому концентрация препарата в фильтрате превышает его концентрацию в крови, проходящей через нефрон.
Элиминация через кишечник.
После приёма препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь принимают лекарственные средства, специально не предназначенные для абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл.
К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом.
Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.
Элиминация через лёгкие. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В других случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика.
Элиминация лекарственных веществ молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме лактирующих животных, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм детеныша, могут оказывать на него существенное воздействие (снотворные, анальгетики и др.).
Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного клиренса, причём печёночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).