Ферменты участвующие в свертывании крови. Внешний и внутренний пути свертывания крови. Задания для самоконтроля

Наиболее распространенный метод лечения хронических тонзиллитов - тонзиллэктомия, на долю которой приходится от 23 до 73% всех хирургических вмешательств на ЛОР-органах. При этой операции нередко тяжелым осложнением являются глоточные кровотечения, частота которых варьирует от 1 до 24% в зависимости от клинической формы заболевания и других. В генезе послеоперационных кровотечений большую роль играют сдвиги в ферментативных механизмах, посредством которых осуществляются процессы свертывания крови и фибринолиза.

Для понимания роли различных факторов в нарушении процессов гемостаза при хроническом тонзиллите приведем краткое описание процессов свертывания крови и фибринолиза.

Процесс свертывания крови сложен и многокомпонентен. Условно выделяют внутреннюю и внешнюю систему свертывания крови. Основным критерием для такого разделения является происхождение фосфолипидов, которые участвуют в образовании активатора протромбина. Во внутренней системе таким источником служат тромбоциты, во внешней - клетки тканей. Свертывание крови по внешнему пути происходит в результате повреждения клеток - эндотелиальных или других, которые при травме оказываются в контакте с вытекающей из сосудов кровью. Освобождение осколков клеточных мембран запускает свертывание крови путем активации VII фактора. Последний активирует фактор X в присутствии фосфолипидов, содержащихся в осколках клеток, и Va фактора. Образующийся фактор Ха катализирует превращение протромбина в тромбин.

Внутренний путь свертывания крови более сложен, чем внешний. В его основе лежит 5 ферментативных реакций. Процесс свертывания начинается с активации фактора Хагемана (XII фактора свертывания), который при контакте с чужеродной поверхностью превращается в активный фермент ХIIа. Последний запускает всю цепь энзиматических реакций, что приводит к образованию тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин.

Фибрин из фибриногена образуется в результате трех реакций, две из них ферментативные. Тромбин отщепляет от молекулы фибриногена два отрицательно заряженных пептида А и В, при этом образуются молекулы фибрин-мономера. Во второй реакции фибрин-мономер спонтанно полимеризуется, его молекулы соединяются между собой водородными связями. Гель фибрин-полимера закрепляется ковалентными поперечными связями под действием специфического фермента XIII фактора свертывания, что приводит к образованию прочного сгустка фибрина (третья реакция).

В организме человека и животных функционирует и противосвертывающая система, которая включает антитромбины, гепарин, гепариноподобные вещества и компоненты фибринолиза. Фибринолитическая система крови состоит из плазминогена, его проактиваторов и активаторов, ингибиторов активация плазминогена, плазмина и его ингибиторов.

Активация плазминогена осуществляется прямым и непрямым путем. Прямая активация носит местный (локальный) характер и происходит под действием тканевых активаторов (освобождающихся из поврежденных тканей и сосудов) и активаторов - урокиназы, трипсина, плазмина. К активаторам непрямого действия относятся водорастворимые лизокиназы тканей, лейкоцитов, эритроцитов и ферменты бактериального происхождения - стрептокиназа, стафилокиназа. Активированный лизокиназами проактиватор превращается в активатор, который током крови разносится по организму и способствует образованию плазмина из. плазминогена. Процесс становится общим, генерализованным, при этом активируется вся фибрино-литическая система, что наблюдается при шоке после тканевых травм, стрессовых состояниях, стрептококковой инфекции.

Свертывающая и фибринолитическая системы крови тесно связаны друг с другом, а также с калликреин-кининовой системой. Эта связь проявляется в том, что основные ферменты свертывания крови этих систем (тромбин, плазмин, калликреин), находящиеся в плазме крови в виде неактивных предшественников, активируются при помощи одного и того же механизма XII фактора свертывания крови. Фактор XII катализирует также превращение плазминогена в плазмин прямым путем или через активацию проактиватора. Плазмин, калликреин по принципу обратной связи активирует ФХ. В физиологических условиях наиболее важное значение имеет активация ФХ калликреином, так как при недостатке предшественника калликреина - прекалликреина (фактора Флетчера) - наблюдается не только нарушение кининообразования, но и дефекты в свертывании крови и фибринолизе. В организме процессы взаимного активирования ФХ и калликреина осуществляются непрерывно. Калликреин может непосредственно превращать плазминоген в плазмин.

Активность ферментов свертывания крови, фибринолиза, кининообразования регулируется быстротой действия калликреина на ФХ, фрагментацией молекулы ФХа плазмином и влиянием ингибиторов этих ферментов. К ним относятся CI-инактиватор (ингибитор I компонента комплемента), альфа-1-антитрипсин, альфа-2-МГ, антитромбин III и альфа-2-антиплазмин. альфа-2-МГ - ингибитор калликреина, плазмина - не инактивирует ферменты полностью, а лишь ограничивает их каталитические функции. В комплексе с этим белком ферменты не расщепляют кининогена, фибриногена, но обладают эстеразной активностью. Основным ингибитором плазмина является альфа-2-антиплазмин.

В норме существует динамическое равновесие между свертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой системами, которое может сдвигаться в сторону угнетения или активации одной из этих систем при патологических состояниях организма.

Проведены многочисленные работы по изучению свертывающей и фибринолитической систем крови, по выяснению роли нёбных миндалин и их функционально активных клеточных структур лимфоцитов в процессах гемостаза у больных хроническим тонзиллитом. Повышенный интерес ученых к этому вопросу связан с тем, что в возникновении кровотечений после тонзиллэктомии большую роль играет нарушение механизмов свертывающей и противосвертывающей систем крови.

В крови больных при данной патологии отмечена гипокоагуляция (нарушается тромбопластинообразование, наблюдается тромбоцитопения), повышена антикоагулянтная и фибринолитическая активность. При повышении фибринолитической активности белки крови (фибриноген, фибрин) могут подвергаться ферментативному расщеплению с образованием продуктов их распада (ПРФ), что может способствовать возникновению в поспеоперационном периоде геморрагии. ПРФ тормозят процесс свертывания крови, удлиняют тромбиновое время, замедляют агрегацию тромбоцитов, тормозят превращение фибриногена в прочные сгустки фибрина. В плазме крови больных хроническим тонзиллитом содержатся ПРФ, причем их уровень выше при декомпенсированной форме заболевания по сравнению с субкомпенсированной. Выявлена корреляция между усилением фибринолиза и концентрацией ПРФ.

В генезе ранних послеоперационных кровотечений может играть роль и фермент фибриназа, стабилизирующий сгусток фибрина. Британские ученые отметили параллели между повышением фибринолиза и снижением активности фибриназы в плазме крови больных хроническим тонзиллитом. При данной патологии изменяется и уровень ингибиторов фибринолиза в сыворотке крови, при этом возрастает суммарное количество альфа-1- и альфа-2-антиплазминов. Повышение их содержания, по-видимому, имеет защитный характер и происходит в ответ на ускоренный фибринолиз. Увеличение уровня альфа-2-МГ может указывать также на усиленный синтез этого белка, что способствует образованию его комплексов с протеиназами, которые гидролизуют низкомолекулярные токсические пептиды, играющие определенную роль в развитии патологического процесса.

Одной из причин нарушения гемостаза у больных хроническим тонзиллитом может быть стрептококковая и стафилококковая инфекция - бета-гемолитический стрептококк и стафилококк, продуцирующие ферменты (стрептокиназу и стафилокиназу) - непрямые активаторы фибринолиза. Кроме того, повышение фибринолитической активности крови после удаления миндалин может быть вызвано поступлением из них в кровоток тканевых активаторов плазминогена. Подтверждением этого служат данные о том, что экстракты нёбных миндалин, гомогенаты и субклеточные структуры лимфоцитов ускоряют лизис сгустков фибрина, что указывает на присутствие в них проактиватора, активатора плазминогена, а в отдельных случаях и активного фермента - плазмина. Доказано наличие в миндалинах ингибиторов плазмина.

Кроме того, в тканях миндалин обнаружены тромбопластин, факторы V, X, XIII. В норме и при простой форме хронического тонзиллита в тканях миндалин существует динамическое равновесие между концентрацией активаторов и ингибиторов плазмина, благодаря чему они равномерно поступают в кровоток, вследствие чего в сосудах операционного поля происходит нормальное образование тромбов и обеспечивается надежный гемостаз. У больных при токсико-аллергической форме заболевания, а также при хроническом тонзиллите, сопряженном с ревматизмом, значительно снижается активность фибриназы, повышается содержание активаторов плазминогена. При данных условиях, вероятно, ускоряется лизис фибриновых сгустков в сосудах операционного поля, а это в свою очередь может сопровождаться ранним послеоперационным кровотечением.

Компоненты свертывающей и фибринолитической системы изучены в слюне. В смешанной слюне обнаружены предшественники ферментов свертывания крови (протромбин, факторы V, VIII, фибриназа) и факторы фибринолиза - проактиватор, активатор плазминогена и плазминоген, ингибиторы плазмина.

Проведены исследования по выявлению ряда компонентов фибринолитической системы в слюне и секрете околоушной железы в условиях нормы и у больных хроническим тонзиллитом. С помощью фибриновых чашек в смешанной слюне ряда больных обнаруживали плазмин, а также плазминоген. Содержание его было выше в смешанной слюне по сравнению с паротидной.

Смешанная слюна и секрет околоушной железы содержат проактиватор плазминогена, активированный стрептокиназой. Комплекс проактиватор - стрептокиназа катализировал превращение плазминогена в активную форму плазмина. Последний определяли по потере способности бычьего фибриногена свертываться под действием тромбина.

Для более полной характеристики факторов фибринолиза, содержащихся в слюне, изучено наличие в ней ингибиторов, тормозящих активность плазмина. Источником плазмина служила эуглобулиновая фракция, полученная при обработке плазмы каолином в кислой среде. Слюна и секрет околоушной железы здоровых людей и больных хроническим тонзиллитом содержали ингибиторы плазмина, о чем свидетельствовало удлинение времени лизиса фибринового сгустка по сравнению с контролем.

Перспективным представляется изучение у больных до и после лечения компонентов фибринолиза, так как от их активности зависит скорость заживления послеоперационных ран, удаление нежизнеспособных клеток, тканей и продуктов их распада.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Ранее читатели познакомились с фибринолитическими (тромболитическими) препаратами, которые используют для растворения уже образовавшихся тромбов. Настоящая статья посвящена средствам, которые препятствуют образованию тромбов и предупреждают возникновение тромбозов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует процесс свертывания крови и таким образом останавливает кровотечение из поврежденного сосуда. Этот сложный многоступенчатый процесс требует комбинированной активации плазменных, сосудистых, тромбоцитарных факторов. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. В этом гемокоагуляционном каскаде задействованы важнейшие компоненты: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тканевой тромбопластин (III), ионы кальция (IV), проакцелерин (V), антифибринолизин или проконвертин (VII), антигемофильный глобулин А (VIII), Кристмас-фактор (IX) и фактор Стюарта-Прауэра (Х), и др. Факторы свертывания крови являются проферментами и в результате активации превращаются в протеолитические ферменты. На каждой стадии неактивный энзимоген превращается в более активный фермент.

Первым этапом формирования тромбов является прилипание (адгезия) тромбоцитов. Тромбоциты не прилипают к интактному эндотелию и не слипаются друг с другом (агрегация), если не поврежден эндотелий и не обнаружены субэндотелиальные структуры. Адгезия тромбоцитов происходит при участии гликопротеина, присутствующего в плазме крови, тромбоцитах и эндотелии сосудов, названного фактором фон Виллебранда . Фактор фон Виллебранда связывается с гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты приобретают шиповидно-сферическую форму, что облегчает их агрегацию и адгезию, т.е. взаимодействие их друг с другом и с поверхностью поврежденного эндотелия.

Фактор фон Виллебранда и проакцелерин после активации выполняют роль кофакторов, повышающих протеолитическую активность. Проконвертин изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм eгo протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный проконвертин (корвертин) вместе с тканевым фактором и ионами Са 2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз Кристмас-фактора и фактора Стюарта-Прауэра, они активируются. Активный фактор Кристмаса (IXа), в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х. Активный фактор Стюарта-Прауэра (Ха) действует на протромбин (фактор II) и превращает его в активный тромбин (IIа). В дальнейшем тромбоциты активируются коллагеном и первыми порциями тромбина, образовавшегося в сосудистой стенке. Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са 2 + связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2+ . При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 50 и более раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX, Х связываться с ионами Са 2 + . Фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2 + . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные факторы свертывания крови и нарушается образование фибриновых нитей.

Для человеческого организма оптимальным является наличие равновесия между этими процессами (система гемостаза). Функция этой системы заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений, при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов.

В зависимости от характера, механизма действия, скорости и длительности влияния на процесс тромбообразования лекарственные средства подразделяются на следующие подгруппы:

1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания крови.
2. Антикоагулянты непрямого действия, нарушающие образование протромбина в печени.
3. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, понижающие уровень цитоплазматического Са 2+ и препятствующие слипанию тромбоцитов.
4. Фибринолитики (тромболитики), стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин и разрушающие нити фибрина (МА №11 - 12/16).

Антикоагулянтами называются средства, ингибирующие активные факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле или нарушающие образование факторов свертывания в печени и, таким образом, препятствующие образованию тромбов. Нарушения процесса свертывания крови в ту или другую сторону вызывают тяжелые заболевания.

Показаниями к применению антикоагулянтов являются :

• профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний;
• предупреждение тромбоза коронарных и периферических артерий;
• нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда;
• профилактика и лечение тромбоза глубоких вен;
• тромбоэмболии легочной артерии;
• профилактика тромбообразования, при фибрилляции предсердий;
• ангиопластика коронарных сосудов;
• предупреждение и ограничение тромбообразования, при оперативных вмешательствах;
• поддержание жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и промывании венозных катетеров;
• проведение гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа.

Антикоагулянты прямого действия препятствуют образованию фибрина и способствуют действию на них фибринолитических факторов. Эти средства предупреждают появление тромбов или прекращают рост уже образовавшихся тромбов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

1. Препараты гепарина: Гепарин стандартный (нефракционированный), Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс);
1а. Комбинированные препараты, содержащие гепарин: Венолайф, Венабос, Венитан форте, Гепатромбин, Гепатромбин Г, Гепатромбин С, Гепариновая мазь, Долобене, Контрактубекс, Нигепан, Тромблесс Плюс, Троксевазин Нео;
2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: Надропарин-кальций (Фраксипарин), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин-натрий (Антифибра, Клексан);
3. Дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
4. Гепариноиды мукополисахариды: Гепариноид Зентива, Гепариноид Лечива Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф);
5. Прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта-Прауэра): Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто), Фондапаринукс-натрия (Арикстра);
6. Избирательные прямые ингибиторы тромбина: Бивалирудин (Ангиокс), Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса);
7. Препарат антитромбина III — Антитромбина III человеческий (гликопротеин);
8. Препараты гирудина: Лепирудин;
9. Пиявка медицинская, Пиявит (порошок пиявок);
10. Натрия цитрат, для консервирования крови.

Антикоагулянты прямого действиядействуют непосредственно в крови, применяются парентерально и перорально. При применении этих препаратов могут возникать побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек и др.), тромбоцитопения, гиперкалиемия, при длительном применении — остеопороз и др.

Гепарин, сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид) , состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты . Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки свиного кишечника и из бычьих легких. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.

Препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Механизм действия гепарина сложен. Гепарин собственно сам антикоагулянтным действием не обладает, он оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — это гликопротеин плазмы крови, синтезируемый в печени. Он является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь. В зависимости от показаний гепарин вводят внутривенно (иногда первые порции капельно), внутримышечно и подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия, назначают от 2000 ЕД до 5000 ЕД в сутки. С лечебной целью вводят в/в, дозы и частоту введения определяют индивидуально, в зависимости от анализа протромбинового времени. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 4-6 час. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 30-60 мин., продолжительность действия составляет 8-12 час. С профилактической целью его применяют подкожно, вводят каждые 8-12 час. в область живота, где меньше сосудов и меньше опасность развития гематом.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в т.ч. с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин биотрансформируется печенью, преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы и выводится почками в виде метаболитов.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

При одновременном применении гепарина с антиагрегантами (особенно аспирином), другими антикоагулянтами, фибринолитиками и нестероидными противовоспалительными средствами усиливается его противосвертывающая активность, повышается риск развития кровотечений. Средства, вызывающие гипопротромбинемию (цефамандол, цефоперазон, вальпроевая кислота), также повышают риск развития кровотечений. При применении с никотином, алкалоидами спорыньи, тироксином, тетрациклином и антигистаминными средствами действие гепарина снижается.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях необходимо внутривенно вводить гемостатик (антидот гепарина) — протамина сульфат , который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Вводят 1 мг на 100 ЕД гепарина.

У 1-5% больных, получающих гепарин, на 7-14-й день наблюдается тромбоцитопения, причиной которой является появление антител против комплекса гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин .

При длительном введении гепарина (более 3 мес.) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина в постклимактерический период. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими инсультами и диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гипертонией, больным с активным туберкулезом и язвенной болезнью, беременным только по жизненным показаниям.

При тромбофлебитах поверхностных вен ног, трофических язвах конечностей и др. тромбоэмболических заболеваниях гепарин используется местно, в виде мазей, гелей, суппозиториев. С этой целью применяют гепарин натрия и комбинированные препараты, содержащие гепарин.

Гепарин натрия (Лиотон 1000 , Тромблесс ) относится к группе среднемолекулярных гепаринов, оказывая противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается с антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина, снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря чему ускоряет процессы рассасывания гематомы и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, что сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

При наружном применении Лиотона 1000 его компоненты оказывают местное антитромботическое, противоэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Препарат применяют с целью профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, при заболеваниях периферических вен, тромбофлебите, в профилактике и терапии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции. Лиотон 1000 в виде геля или мази для наружного применения наносят на пораженный участок (3-5 см в диаметре) 1-3 раза в сутки.

При тромбозе геморроидальных вен накладывают ректальные тампоны или бязевые прокладки с нанесенной мазью непосредственно на ущемленные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Курс лечения препаратом "Лиотон 1000" — 3-4 дня. В случае язвы голени осторожно смазывают воспаленную кожу вокруг язвы, применяя 2-3 раза в день, ежедневно, до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней, возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Важно! Не следует наносить гель/мазь на открытые раны, на слизистые оболочки, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется и при глубоком венозном тромбозе.

Тромблесс — гель, действие которого направлено на уменьшение воспалительного процесса, свертываемости крови, снижение отека мягких тканей и болевых ощущений. Действует препарат посредством уменьшения агрегации тромбоцитов, связываясь с антитромбином III, что не позволяет перейти протромбину в тромбин.Под действием геля улучшается ток крови в мелких сосудах (капиллярах) тканей и тканевой обмен, что приводит к рассасыванию тромбов и гематом, снижению воспаления и интенсивности боли.

Тромблесс Плюс — комбинированный препарат, действующими веществами которого являются гепарин натрия, троксерутин, декспатенол и бензокаин .

Декспантенол провитамин В 5 в коже превращается в пантотеновую кислоту, входящую в состав кофермента А, который участвует в процессах ацетилирования, обмене углеводном и жировом; стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Препарат оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и противовоспалительное действие.

Троксерутин — производное рутина , обладает Р-витаминной активностью, оказывает венотонизирующее, ангиопротекторное, противоотечное, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в окислительно-восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу, стабилизирует гиалуроновую кислоту клеточных оболочек и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, повышает их тонус. Увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови. Снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.

Бензокаин — местный анестетик для поверхностной анестезии. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Препарат расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина.

К средствам с антитромбическим и местноанестезирующим действием, содержащим бензокаин, относятся Гепариновая мазь и Нигепан , суппозитории ректальные. Ректальные суппозитории Гепазолон содержат лидокаина гидрохлорид .

Гепатромбин (гель, мазь) - препарат, в состав которого входят гепарин натрия, аллантоин и декспантенол, обладает антитромботическим, кератолитическим и противовоспалительным действием, улучшает регенерацию тканей.

При геморрое с осложнениями в виде тромбоза, при трещинах и свищах заднего прохода, при аногенитальном зуде применяют Гепатромбин Г — средство с антитромбическим, местноанестезирующим, веносклерозирующим, противоотечным, противозудным и противовоспалительным действием, в состав которого входят гепарин натрия, лауромакрогол и преднизолон . Выпускается в виде ректальных суппозиториев, мази для ректального и наружного применения.

Гепатромбин С и Долобене (гель), в состав которых входят гепарин натрия, декспантенол и диметилсульфаксид, применяются при гематомах, воспалении мягких тканей, мышц, сухожилий, сухожильных влагалищ, связок после ушибов, сдавлений, травм (в т.ч. спортивных); при бурситах, невралгиях, периартритах, при наличии поражения периартикулярных тканей. Обладают антитромботическим, противовоспалительным действием, улучшают регенерацию тканей.

При варикозном расширении вен нижних конечностей и тромбофлебитах применяют комбинированные препараты с гепарином , содержащие троксерутин, — гели "Венолайф", "Троксевазин Нео", "Венитан форте" . Препараты оказывают антитромботическое, венотонизирующее, ангиопротекторное действие, обладают Р-витаминной активностью, снижают сосудисто-тканевую проницаемость и ломкость капилляров, нормализуют микроциркуляцию и трофику тканей, уменьшают застойные явления в венах и паравенозных тканях, вызывая противоотечный и противовоспалительный эффект.

Основные ингибиторы факторов свертывания представлены в табл. 1.3.

Таблица 1.3. Наиболее важные ингибиторы факторов свертывания

Антитромбин III (АТ III). Антитромбин III - самый важный плазматический ингибитор активированных факторов свертывания. Это гликопротеид, состоящий из 432 аминокислот. Его основная мишень - тромбин, а также ф.Xa и ф.IXa. Эффективность ингибирования потенцируется гепарином и присутствием отрицательно заряженного гликозамингликана на поверхности эндотелиоцитов.

Продукт взаимодействия тромбина и АТ III – неактивный комплекс тромбин/антитромбин III (ТАТ), который в течение нескольких минут выводится печенью из циркуляции.

Дефицит АТ III - фактор риска развития тромбоэмболической болезни. Наследственный дефицит (качественный или количественный) встречается редко (1:10000). Приобретенный дефицит наблюдается часто - это прямой эффект терапии низкомолекулярными или нефракционированным гепарином. Для коррекции дефицита АТ III возможна заместительная терапия препаратом очищенного рекомбинантного антитромбина или с помощью свежезамороженной плазмы.

Кофактор II гепарина. В присутствии высоких доз гепарина (>1 ед/мл) кофактор II гепаринаингибирует тромбин, а также химотрипсин и катепсин H (физиологическая значимость этой реакции не изучена). Не ингибирует ф.Xa и ф.IXa. Около 1% пациентов с тромбозом имеют дефицит кофактора II гепарина. Его активность увеличивается при лечении оральными антикоагулянтами.

Ингибитор тканевого фактора (ИТФ). ИТФ - основной ингибитор активации свертывания по внешнему пути. Ингибирует ф.Xa и комплекс ТФ/ф.VIIa (не способен ингибировать свободный ф.VIIa). Выпуск ИТФ - побочный эффект гепаринотерапии, который вносит вклад в ее клиническую эффективность. Образование тромбина также вызывает выделение в кровоток ИТФ - по принципу отрицательной обратной связи тромбин останавливает свое собственное производство.

Система протеина С. В состав системы протеина С входят: протеин С, протеин S, тромбомодулин, рецептор протеина С на эндотелиальных клетках, С4-связывающий протеин.

Протеин С - витамин-K-зависимый плазменный белок, который синтезируется в печени. Активируется тромбином, соединенным с тромбомодулином. Активированный протеин C инактивирует ф.Va и ф.VIIIa в присутствии кальция на поверхности тромбоцита. Протеин S и ф.V (в неактивированной форме) - кофакторы в этой реакции.

Рецептор протеина С на эндотелиальных клетках - трансмембранный протеин, связанный с эндотелиоцитами. Взаимодействует с интактным протеином C в присутствии Ca 2+ , тромбина и тромбомодулина. Блокирует инактивацию ф.Va, не влияя на инактивацию активированного протеина C. Обнаружена также растворимая форма рецептора в плазме – она взаимодействует с нейтрофилами и играет роль в адгезии лейкоцитов и модуляции воспаления.

Протеин S - витамин-K-зависимый протеин, который синтезируется в печени. Циркулирует в плазме в свободной форме и частично связан с C4b –связывающим протеином. Только свободная форма протеина S эффективна как кофактор для активированного протеина C. Последний в сочетании со свободным протеином S инактивирует ф.VIIIa и ф.Va, реакция зависит от кальция и тромбоцитов.

C4b-связывающий протеин - мультимерный плазменный белок, содержащий семь субъединиц, отходящих от центрального ядра. При его присоединении к протеину S ингибируется кофакторная активность последнего. C4b-связывающий протеин – белок острой фазы (повышается при воспалении, при стероидной терапии), поэтому увеличение уровня C4b-связывающего протеина ведет к дефициту протеина S (снижается концентрация его свободной формы).

Тромбомодулин – специфический трансмембранный белок, который содержится в значительном количестве на поверхности интактного эндотелия. Он в 1000 раз ускоряет активацию протеина C по сравнению с одним тромбином, формируя с ним комплекс (1:1). Помимо этого, при присоединении к тромбину активируется свертывающая функция тромбомодулина (включая активацию ф.V, ф.VIII и ф.XIII). Комплекс тромбин-тромбомодулин активирует также тромбин-активированный ингибитор фибринолиза. В норме тромбомодулин связан с мембраной эндотелиоцитов и практически отсутствует в кровотоке. Появление тромбомодулина в крови, даже в незначительной концентрации, свидетельствует о повреждении эндотелиальных клеток.

Иногда наблюдается резистентность к активированному протеину С. Она может быть наследственной или приобретенной. Наследственная встречается при мутации ф.V Лейдена, мутации протромбина 20210 G-A; приобретенная – при воспалении или беременности (частично вызвано увеличением уровня C4b-связывающего протеина, что ведет к функциональному дефициту протеина S), антифосфолипидном синдроме.

Также различают качественный (тип I) или количественный (тип II) дефицит протеина C и протеина S. Гетерозиготный дефицит протеина C связан с семикратным, а дефицит протеина S – с пятикратным увеличением риска венозного тромбоза.

ФИБРИНОЛИЗ

Сформированный тромб - естественная герметизация повреждения, предотвращающая кровотечение. Но при длительном сроке существования тромба возникает риск снижения кровотока в поврежденных областях и некроза окружающих тканей. Для избежания этого в процессе ферментативных реакций происходит активизация фибринолитической системы, в результате чего образуется мощный фермент плазмин, который растворяет сгусток. Образовавшиеся в результате деградации фибрина продукты, являясь ингибиторами полимеризации фибрина и агрегации тромбоцитов, предотвращают дальнейшее свертывание крови. Помимо своей основной функции - лизиса сгустка – фибринолиз принимает участие в деградации коллагена, ангиогенезе, метастазировании опухолей, апоптозе и т.д.

Система фибринолиза включает факторы, ингибиторы и проферменты (табл. 1.4). Центральный фермент – плазминоген – является предшественником сериновой протеазы плазмина. Важнейшие активаторы плазминогена: тканевой активатор плазминогена (t-РА) и урокиназа.

Активация фибринолиза тканевым активатором плазминогена (t-PA). Эндотелиоциты синтезируют и выпускают в кровоток t-РА; остановка кровотока или формирование фибрина повышают секрецию и синтез t-РА. Активатор имеет высокое сродство к фибрину, он же, особенно частично деградированный, служит кофактором для активации плазминогена посредством t-РА. Таким образом, плазминоген, связанный с фибрином, становится чувствительным к аутопротеолитическому воздействию плазмина (реакция положительной обратной связи).

Плазмин раскалывает фибрин, при этом, образуются продукты деградации фибрина (ПДФ) различных молекулярных размеров. Диагностическую значимость имеет наименьший из ПДФ - D-димер, повышенная концентрация которого указывает на формирование фибрина и последующий его лизис. Плазмин может также расщеплять фибриноген. Продукты деградации нарушают агрегацию тромбоцитов, полимеризацию фибрина и действуют как антикоагулянты. При гиперфибринолизе кровотечение, скорее всего, обусловлено присутствием ПДФ, а не пониженным уровнем фибриногена.

Активация плазминогена урокиназой. Урокиназа активируется при запуске внутреннего пути коагуляции (ф.Xlla, калликреин), а также плазмином (положительная обратная связь). Значимость зависимого от урокиназы пути фибринолиза полностью не понятна, однако при дефиците прекалликреина, ф.XII или высокомолекулярного кининогена наблюдаются тромбозы.

Таблица 1.4. Наиболее важные компоненты фибринолитической системы

Ингибиторы фибринолиза. Основными ингибиторами фибринолиза являются: α 2 -антиплазмин, ингибитор активатора плазминогена 1 типа и тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза.

α 2 -антиплазмин в физиологических условиях является быстрым инактиватором плазмина. α 2 -антиплазмин имеет сродство к фибрину и поперечно связан с ним и ф.XIIIa в формирующемся сгустке. На поверхности фибрина плазмин гораздо менее доступен для взаимодействия с α 2 -антиплазмином - ингибирование происходит в 50 раз медленнее, чем в плазме. Дефицит α 2 -антиплазмина связан с геморрагическими осложнениями. Приобретенный дефицит встречается намного чаще, чем наследственный.

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) является ингибитором t-РА и урокиназы. Синтезируется эндотелиоцитами; обнаружен в плазме и тромбоцитах. В плазме стабилизируется, связываясь с витронектином. Синтез PAI-1 стимулируется липополисахаридами эндотоксинов, провоспалительными цитокинами (интерлейкин -1 или фактор некроза опухоли) и тромбином. PAI-1является острофазным белком и может значительно повышаться при воспалении и тромбозах. Наследственный дефицит PAI-1 встречается редко и проявляется кровотечениями.

Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (TAFI) - один из наиболее мощных ингибиторов. Активируется высокой концентрацией тромбина (большей, чем требуется для формирования фибрина). Активация TAFI тромбином значительно ускоряется в присутствии тромбомодулина. Протеин S, наоборот, ингибирует эту активацию. Активированный TAFI защищает фибриновый сгусток от лизиса, что значительно удлиняет время этого процесса. TAFI играет важную роль в контроле воспалительного ответа, поэтому повышение его уровня при воспалении может усиливать протромботическое состояние, способствуя развитию ДВС.

Гиперфибринолиз. Чрезмерное образование плазмина - гиперфибринолиз - опасная клиническая ситуация, которая связана с высоким риском развития кровотечения (табл. 1.5). Типичные скрининговые исследования не чувствительны в распознавании гиперфибринолиза. Немедленно обнаружить продолжающийся гиперфибринолиз возможно лишь с помощью тромбоэластографии (или электрокоагулографии).

Таблица 1.5. Гиперфибринолиз и его последствия

Причинами гиперфибринолиза могут быть политравма, сепсис, ДВС-синдром и другие состояния. Врожденный или приобретенный дефицит одного из ингибиторов фибринолиза также может индуцировать гиперфибринолиз. Препараты выбора для коррекции данного состояния – апротинин, транексаминовая и e-аминокапроновая кислоты.

Суммируя все вышесказанное, на рис. 1.1 представлена интегральная схема свертывания крови.

Список литературы

1. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология). М: Изд. МГУ; 1979.

2. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. М: Медицина; 1995.

3. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М: Медицина; 1988.

4. Гаврилов О.К. Теория системной регуляции агрегатного состояния крови. Терапевтический архив 1982; 8:133-136.

5. Заболотских И.Б., Синьков С.В. Основы гемостазиологии (справочник). Краснодар: изд-во КГМА; 2002.

6. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М: Медицина; 1978.

7. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М: Медицина; 1975.

8. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. М: Медицина; 1974.

9. Ляпина Л.А. Физиологические функции гепарина. Успехи современной биологии 1987; 1:66-80.

10. Маркосян А.А. Физиология свертывания крови. М: Медицина; 1966.

11. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. Пер. с франц. М: Медицина; 1974.

12. Скипетров В.П. Тканевое звено физиологической системы регуляции агрегатного состояния крови и клеточных структур. Успехи физиологических наук 1986; 3:65-79.

13. Фермилен Ш., Ферстрате М. Гемостаз. Пер. с франц. М: Медицина; 1984.

14. Чиркова Л.Д. Клиническое значение структурно-функциональной взаимосвязи гемостаза и кининогенеза. Анестезиология и реаниматология 1986; 3:64-69.

15. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: ГМУ; 2000.

16. Bertina R. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Haemost 1999; 82:601-609.

17. Born G.V.R. Ideas on the mechanism of platelet aggregation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1972; 201:4-8.

18. Collen D. The plasminogen (fibrinolysis system). Thromb Haemost 1999; 82:259-270.

19. Colman R. Biological functions of high molecular kininogen. Thromb Haemost 1999; 82:1568-1577.

20. Coppola F. Comparison of two immunoassays for the complement protein C4b-binding protein in health and disease. Int J Clin Lab Res 1995; 25:88-92.

21. De Visser M.C.H., Rosendahl F.R., Bertina R.M. A re­duced sensitivity for activated protein С in the absence of factor V Leiden increases the risk of venous thrombosis. Blood 1999; 93:1271-1276.

22. Engelmann B., Luther T., Muller I. Intravascular tissue factor pathway - a model for rapid initiation of coagulation within the blood vessel. Thromb Haemost 2003; 89(l):3-8.

23. Ginsburg D. Molecular Genetics of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1999; 82:585-591.

24. Goerge J.N., Shattil S. The clinical importance of ac­quired abnormalities of platelet function. N Engl J Med 1991; 324:27-39.

25. Kolde H.J. Haemostasis. Physiology, pathology, diagnostics. Basel: Pentapharm Ltd; 2004.

26. Mallelt S.V., Cox D.J.A. Thrombelastography. Br J An­esthesia 1992; 69:307-313.

27. Muzbeck L., Yee V.C., Hevessy Z. Blood coagulation factor XIII: Structure and function. Thromb Res 1999; 94:271-305.

28. Ruggeri Z.V. Structure and function of von Willebrand factor. Thromb Haemost 1999; 82:576-584.

29. Seegers W.H. Heparin: structure, function and clinical implications. New York–London: Plenum Press.; 1975. 195-215.

30. Tollefsen D.M. Insight into the mechanism of action of hcparin cofactor II. Thromb Haemost 1995; 74:1209-1214.

31. Tripodi A., Manucci M. Markers of activated coagu­lation and their usefulness in the clinical labora­tory. Clin Chem 1996; 42:684-689.

32. Vorweg M., Hartmann B., Knuttgen D. et al. Management of fulminant fibrinolysis during abdominal aortic surgery. J Cardiothorac Vase Anesth 2001; 15(6):764-767.

Сущность и значение свертывания крови .

Если выпущенную из кровеносного сосуда кровь оставить на некоторое время, то из жидкости она вначале превращается в желе, а затем в крови организуется более или менее плотный сгусток, который, сокращаясь, выжимает из себя жидкость, называемую кровяной сывороткой. Это - плазма, лишенная фибрина. Описанный процесс называется свертыванием крови (гемокоагуляцией ). Его сущность заключается в том, что растворенный в плазме белок фибриноген в определенных условиях переходит в нерастворимое состояние и выпадает в осадок в виде длинных нитей фибрина. В ячейках этих нитей, как в сетке, застревают клетки и коллоидное состояние крови в целом меняется. Значение этого процесса заключается в том, что свернувшаяся кровь не вытекает из раненного сосуда, предотвращая смерть организма от кровопотери.

Свертывающая система крови . Ферментативная теория свертывания .

Первая теория, объясняющая процесс свертывания крови работой специальных ферментов, была разработана в 1902 г. русским ученым Шмидтом. Он считал, что свертывание протекает в две фазы. В первую один из белков плазмы протромбин под влиянием освобождающихся из разрушенных при травме клеток крови, особенно тромбоцитов, ферментов (тромбокиназы ) и ионов Са переходит в фермент тромбин . На второй стадии под влиянием фермента тромбина растворенный в крови фибриноген превращается в нерастворимый фибрин , который и заставляет кровь свертываться. В последние годы жизни Шмидт стал выделять в процессе гемокоагуляции уже 3 фазы: 1- образование тромбокиназы, 2- образование тромбина. 3- образование фибрина.

Дальнейшее изучение механизмов свертывания показало, что это представление весьма схематично и не полностью отражает весь процесс. Основное заключается в том, что в организме отсутствует активная тромбокиназа, т.е. фермент, способный превратить протромбин в тромбин (по новой номенклатуре ферментов этот следует называть протромбиназой ). Оказалось, что процесс образования протромбиназы очень сложен, в нем участвует целый ряд т.н. тромбогенных белков-ферментов, или тромбогенных факторов, которые, взаимодействуя в каскадном процессе, все необходимы для того, чтобы свертывание крови осуществилось нормально. Кроме того, было обнаружено, что процесс свертывания не кончается образованием фибрина, ибо одновременно начинается его разрушение. Таким образом, современная схема свертывания крови значительно сложнее Шмидтовой.

Современная схема свертывания крови включает в себя 5 фаз, последовательно сменяющих друг друга. Фазы эти следующие:

1. Образование протромбиназы.

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

4. Полимеризация фибрина и организация сгустка.

5. Фибринолиз.

За последние 50 лет было открыто множество веществ, принимающих участие в свертывании крови, белков, отсутствие которых в организме приводит к гемофилии (не свертываемости крови). Рассмотрев все эти вещества, международная конференция гемокоагулологов постановила обозначить все плазменные факторы свертывания римскими цифрами, клеточные - арабскими. Это было сделано для того, чтобы исключить путаницу в названиях. И теперь в любой стране после общепринятого в ней названия фактора (они могут быть разными) обязательно указывается номер этого фактора по международной номенклатуре. Для того, чтобы мы могли дальше рассматривать схему свертывания, давайте сначала дадим краткую характеристику этих факторов.

А. Плазменные факторы свертывания .

I. Фибрин и фибриноген . Фибрин - конечный продукт реакции свертывания крови. Свертывание фибриногена, являющееся его биологической особенностью, происходит не только под влиянием специфического фермента - тромбина, но может быть вызвано ядами некоторых змей, папаином и другими химическими веществами. В плазме содержится 2-4 г/л. Место образования - ретикулоэндотелиальная система, печень, костный мозг.

I I. Тромбин и протромбин . В циркулирующей крови в норме обнаруживаются лишь следы тромбина. Молекулярный вес его составляет половину молекулярного веса протромбина и равен 30 тыс. Неактивный предшественник тромбина - протромбин - всегда присутствует в циркулирующей крови. Это гликопротеид, в составе которого насчитывают 18 аминокислот. Некоторые исследователи полагают, что протромбин - это комплексное соединение тромбина и гепарина. В цельной крови содержится 15-20 мг% протромбина. Этого содержания в избытке хватает для того, чтобы перевести весь фибриноген крови в фибрин.

Уровень протромбина в крови представляет собой относительно постоянную величину. Из моментов, вызывающих колебания этого уровня, следует указать на менструации (повышают), ацидоз (снижает). Прием 40% алкоголя увеличивает содержание протромбина на 65-175% cпустя 0,5-1 час, что объясняет наклонность к тромбозам у лиц, систематически употребляющих алкоголь.

В организме протромбин постоянно используется и одновременно синтезируется. Важную роль в его образовании в печени играет антигеморрагический витамин К. Он стимулирует деятельность печеночных клеток, синтезирующих протромбин.

III. Тромбопластин . В крови этого фактора в активном виде нет. Он образуется при повреждении клеток крови и тканей и может быть соответственно кровяной, тканевой, эритроцитарный, тромбоцитарный. По своей структуре это фосфолипид, аналогичный фосфолипидам клеточных мембран. По тромбопластической активности ткани различных органов по убывающей располагаются в таком порядке: легкие, мышцы, сердце, почки, селезенка, мозг, печень. Источниками тромбопластина являются также женское молоко и околоплодная жидкость. Тромбопластин участвует как обязательный компонент в первой фазе свертывания крови.

IV. Кальций ионизированный, Са++. Роль кальция в процессе свертывания крови была известна еще Шмидту. Именно тогда в качестве консерванта крови им был предложен цитрат натрия - раствор, который связывал ионы Са++ в крови и предотвращал ее свертывание. Кальций необходим не только для превращения протромбина в тромбин, но для других промежуточных этапов гемостаза, во всех фазах свертывания. Содержание ионов кальция в крови 9-12 мг%.

V и VI. Проакцелерин и акцелерин (АС-глобулин ). Образуется в печени. Участвует в первой и второй фазах свертывания, при этом количество проакцелерина падает, а акцелерина - увеличивается. По существу V является предшественником VI фактора. Активизируется тромбином и Са++. Является ускорителем (акцелератором) многих ферментативных реакций свертывания.

VII. Проконвертин и конвертин . Этот фактор является белком, входящим в бета глобулиновую фракцию нормальной плазмы или сыворотки. Активирует тканевую протромбиназу. Для синтеза проконвертина в печени необходим витамин К. Сам фермент становится активным при контакте в поврежденными тканями.

VIII. Антигемофилический глобулин А (АГГ-А ). Участвует в образовании кровяной протромбиназы. Способен обеспечивать свертывание крови, не имевшей контакта с тканями. Отсутствие этого белка в крови является причиной развития генетически обусловленной гемофилии. Получен сейчас в сухом виде и применяется в клинике для ее лечения.

IX. Антигемофилический глобулин В (АГГ-В, Кристмас-фактор , плазменный компонент тромбопластина). Участвует в процессе свертывания как катализатор, а также входит в состав тромбопластического комплекса крови. Способствует активации Х фактора.

X. Фактор Коллера, Стьюард-Прауэр-фактор . Биологическая роль сводится к участию в процессах образования протромбиназы, так как он является ее основным компонентом. При свертывании утилизируется. Назван (как и все другие факторы) по именам больных, у которых была впервые обнаружена форма гемофилии, связанная с отсутствием указанного фактора в их крови.

XI. Фактор Розенталя, плазменный предшественник тромбопластина (ППТ ). Участвует в качестве ускорителя в процессе образования активной протромбиназы. Относится к бета глобулинам крови. Вступает в реакцию на первых этапах 1 фазы. Образуется в печени с участием витамина К.

XII. Фактор контакта, Хагеман-фактор . Играет роль пускового механизма в свертывании крови. Контакт этого глобулина с чужеродной поверхностью (шероховатость стенки сосуда, поврежденные клетки т.п.) приводит к активации фактора и инициирует всю цепь процессов свертывания. Сам фактор адсорбируется на поврежденной поверхности и в кровоток не поступает, тем самым предупреждается генерализация процесса свертывания. Под влиянием адреналина (при стрессе) частично способен активизироваться прямо в кровотоке.

XIII. Фибринстабилизатор Лаки-Лоранда . Необходим для образования окончательно нерастворимого фибрина. Это - транспептидаза, которая сшивает отдельные нити фибрина пептидными связями, способствуя его полимеризации. Активируется тромбином и Са++. Кроме плазмы есть в форменных элементах и тканях.

Описанные 13 факторов являются общепризнанными основными компонентами, необходимыми для нормального процесса свертывания крови. Вызываемые их отсутствием различные формы кровоточивости относятся к разным видам гемофилий.

В. Клеточные факторы свертывания .

Наряду с плазменными факторами первостепенную роль в свертывании крови играют и клеточные, выделяющиеся из клеток крови. Больше всего их содержится в тромбоцитах, но есть они и в других клетках. Просто при гемокоагуляции тромбоциты разрушаются в большем количестве, чем, скажем, эритроциты или лейкоциты, поэтому наибольшее значение в свертывании имеют именно тромбоцитарные факторы. К ним относятся:

1ф. АС-глобулин тромбоцитов . Подобен V-VI факторам крови, выполняет те же функции, ускоряя образование протромбиназы.

2ф. Тромбин-акцелератор . Ускоряет действие тромбина.

3ф. Тромбопластический или фосполипидный фактор . Находится в гранулах в неактивном состоянии, и может использоваться только после разрушения тромбоцитов. Активируется при контакте с кровью, необходим для образования протромбиназы.

4ф.Антигепариновый фактор . Связывает гепарин и задерживает его антикоагулирующий эффект.

5ф. Тромбоцитарный фибриноген . Необходим для агрегации кровяных пластинок, вязкого их метаморфоза и консолидации тромбоцитарной пробки. Находится и внутри и снаружи тромбоцита. способствует их склеиванию.

6ф. Ретрактозим . Обеспечивает уплотнение тромба. В его составе определяют несколько субстанций, например тромбостенин +АТФ +глюкоза.

7ф. Антифибинозилин . Тормозит фибринолиз.

8ф. Серотонин . Вазоконстриктор. Экзогенный фактор, 90% синтезируется в слизистой ЖКТ, остальные 10% - в тромбоцитах и ЦНС. Выделяется из клеток при их разрушении, способствует спазму мелких сосудов, те самым способствуя предотвращению кровотечения.

Всего в тромбоцитах находят до 14 факторов, таких еще, как антитромбопластин, фибриназа, активатор плазминогена, стабилизатор АС-глобулина, фактор агрегации тромбоцитов и др.

В других клетках крови в основном находятся эти же факторы, но заметной роли в гемокоагуляции в норме они не играют.

С. Тканевые факторы свертывания

Участвуют во всех фазах. Сюда относятся активные тромбопластические факторы, подобные III, VII,IX,XII,XIII факторам плазмы. В тканях есть активаторы V и VI факторов. Много гепарина, особенно в легких, предстательной железе, почках. Есть и антигепариновые вещества. При воспалительных и раковых заболеваниях активность их повышается. В тканях много активаторов (кинины) и ингибиторов фибринолиза. Особенно важны вещества, содержащиеся в сосудистой стенке. Все эти соединения постоянно поступают из стенок сосудов в кровь и осуществляют регуляцию свертывания. Ткани обеспечивают также и выведение продуктов свертывания из сосудов.

Современная схема гемостаза .

Попытаемся теперь объединить в одну общую систему все факторы свертывания и разберем современную схему гемостаза.

Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью раненного сосуда или тканью. Это вызывает активацию тромбопластических факторов плазмы и затем происходит поэтапное образование двух отчетливо различающихся по своим свойствам протромбиназ - кровяной и тканевой..

Однако прежде, чем закончится цепная реакция образования протромбиназы, в месте повреждения сосуда происходят процессы, связанные с участием тромбоцитов (т.н. сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ). Тромбоциты за счет своей способности к адгезии налипают на поврежденный участок сосуда, налипают друг на друга, склеиваясь тромбоцитарным фибриногеном. Все это приводит к образованию т.н. пластинчатого тромба ("тромбоцитарный гемостатический гвоздь Гайема"). Адгезия тромбоцитов происходит за счет АДФ, выделяющейся из эндотелия и эритроцитов. Этот процесс активируется коллагеном стенки, серотонином, XIII фактором и продуктами контактной активации. Сначала (в течение 1-2 минут) кровь еще проходит через эту рыхлую пробку, но затем происходит т.н. вискозное перерождение тромба, он уплотняется и кровотечение останавливается. Понятно что такой конец событий возможен только при ранении мелких сосудов, там, где артериальное давление не в состоянии выдавить этот "гвоздь".

1 фаза свертывания . В ходе первой фазы свертывания, фазе образования протромбиназы , различают два процесса, которые протекают с разной скоростью и имеют различное значение. Это - процесс образования кровяной протромбиназы, и процесс образования тканевой протромбиназы. Длительность 1 фазы составляет 3-4 минуты. однако, на образование тканевой протромбиназы тратится всего 3-6 секунд. Количество образующейся тканевой протромбиназы очень мало, ее недостаточно для перевода протромбина в тромбин, однако тканевая протромбиназа выполняет роль активатора целого ряда факторов, необходимых для быстрого образования кровяной протромбиназы. В частности, тканевая протромбиназа приводит к образованию малого количества тромбина, который переводит в активное состояние V и VIII факторы внутреннего звена коагуляции. Каскад реакций, заканчивающихся образованием тканевой протромбиназы (внешний механизм гемокоагуляции ), выглядит следующим образом:

1. Контакт разрушенных тканей с кровью и активация III фактора - тромбопластина.

2. III фактор переводит VII в VIIa (проконвертин в конвертин).

3.Образуется комплекс (Ca++ + III + VIIIa )

4. Этот комплекс активирует небольшое количество Х фактора - Х переходит в Ха .

5. (Хa + III + Va + Ca ) образуют комплекс, который и обладает всеми свойствами тканевой протромбиназы. Наличие Va (VI) связано с тем, что в крови всегда есть следы тромбина, который активирует V фактор .

6. Образовавшееся небольшое количество тканевой протромбиназы переводит небольшое количество протромбина в тромбин.

7. Тромбин активирует достаточное количество V и VIII факторов, необходимых для образования кровяной протромбиназы.

В случае выключения этого каскада (например, если со всею предосторожностью с использованием парафинированных игл, взять кровь из вены, предотвратив ее контакт с тканями и с шероховатой поверхностью, и поместить ее в парафинированную пробирку), кровь свертывается очень медленно, в течение 20-25 минут и дольше.

Ну, а в норме одновременно с уже описанным процессом запускается и другой каскад реакций, связанных с действием плазменных факторов, и заканчивающийся образованием кровяной протромбиназы в количестве, достаточном для перевода большого количества протромбина с тромбин. Реакции эти следующие ( внутренний механизм гемокоагуляции):

1. Контакт с шероховатой или чужеродной поверхностью приводит к активации XII фактора: XII -- XIIa. Одновременно начинает образовываться гемостатический гвоздь Гайема (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз ).

2.Активный ХII фактор превращает XI в активное состояние и образуется новый комплекс XIIa + Ca ++ + XIa + III(ф3)

3. Под влиянием указанного комплекса IX фактор активизируется и образуется комплекс IXa + Va + Cа++ +III(ф3 ).

4. Под влиянием этого комплекса происходит активация значительного количества Х фактора, после чего в большом количестве образуется последний комплекс факторов: Xa + Va + Ca++ + III(ф3 ), который и носит название кровяная протромбиназа.

На весь этот процесс затрачивается в норме около 4-5 минут, после чего свертывание переходит в следующую фазу.

2 фаза свертывания - фаза образования тромбина заключается в том, что под влиянием фермента протромбиназы II фактор (протромбин) переходит в активное состояние (IIa). Это протеолитический процесс, молекула протромбина расщепляется на две половинки. Образовавшийся тромбин идет на реализацию следующей фазы, а также используется в крови для активации все большего количества акцелерина (V и VI факторов). Это пример системы с положительной обратной связью. Фаза образования тромбина продолжается несколько секунд.

3 фаза свертывания - фаза образования фибрина - тоже ферментативный процесс, в результате которого от фибриногена благодаря воздействию протеолитического фермента тромбина отщепляется кусок в несколько аминокислот, а остаток носит название фибрин-мономер, который по своим свойствам резко отличается от фибриногена. В частности, он способен к полимеризации. Это соединение обозначается как Im .

4 фаза свертывания - полимеризация фибрина и организация сгустка . Она тоже имеет несколько стадий. Вначале за несколько секунд под влиянием рН крови, температуры, ионного состава плазмы происходит образование длинных нитей фибрин-полимера Is который, однако, еще не очень стабилен, так как способен растворяться в растворах мочевины. Поэтому на следующей стадии под действием фибрин-стабилизатора Лаки-Лоранда (XIII фактора) происходит окончательная стабилизация фибрина и превращение его в фибрин Ij. Он выпадает из раствора в виде длинных нитей, которые образуют сетку в крови, в ячейках которой застревают клетки. Кровь из жидкого состояния переходит в желеобразное (свертывается). Следующей стадией этой фазы является длящаяся достаточно долго (несколько минут) ретракия (уплотнение) сгустка, которая происходит за счет сокращения нитей фибрина под действием ретрактозима (тромбостенина). В результате сгусток становится плотным, из него выжимается сыворотка, а сам сгусток превращается в плотную пробку, перекрывающую сосуд - тромб.

5 фаза свертывания - фибринолиз . Хотя она фактически не связана с образованием тромба, ее считают последней фазой гемокоагуляции, так как в ходе этой фазы происходит ограничение тромба только той зоной, где он действительно необходим. Если тромб полностью закрыл просвет сосуда, то в ходе этой фазы этот просвет восстанавливается (происходит реканализация тромба ). Практически фибринолиз всегда идет параллельно с образованием фибрина, предотвращая генерализацию свертывания и ограничивая процесс. Растворение фибрина обеспечивается протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином ) который содержится в плазме в неактивном состоянии в виде плазминогена (профибринолизина ). Переход плазминогена в активное состояние осуществляется специальным активатором , который в свою очередь образуется из неактивных предшественников (проактиваторов ), высвобождающихся из тканей, стенок сосудов, клеток крови, особенно тромбоцитов. В процессах перевода проактиваторов и активаторов плазминогена в активное состояние большую роль играют кислые и щелочные фосфатазы крови, трипсин клеток, тканевые лизокиназы, кинины, реакция среды, XII фактор. Плазмин расщепляет фибрин на отдельные полипептиды, которые затем утилизируются организмом.

В норме кровь человека начинает свертываться уже через 3-4 минуты после вытекания из организма. Через 5-6 минут она полностью превращается в желеобразный сгусток. Способы определения времени кровотечения, скорости свертывания крови и протромбинового времени вы узнаете на практических занятиях. Все они имеют важное клиническое значение.

Ингибиторы свертывания (антикоагулянты ). Постоянство крови как жидкой среды в физиологических условиях поддерживается совокупностью ингибиторов, или физиологических антикоагулянтов, блокирующих или нейтрализующих действие коагулянтов (факторов свертывания). Антикоагулянты являются нормальными компонентами системы функциональной системы гемокоагуляции.

В настоящее время доказано, что существует ряд ингибиторов по отношению к каждому фактору свертывания крови, и, однако, наиболее изученным и имеющим практическое значение является гепарин. Гепарин - это мощный тормоз превращения протромбина в тромбин. Кроме того, он влияет на образование тромбопластина и фибрина.

Гепарина много в печени, мышцах и легких, чем и объясняется не свертываемость крови в малом круге кровотечения и связанная с этим опасность легочных кровотечений. Кроме гепарина обнаружено еще несколько естественных антикоагулянтов с антитромбиновым действием, их принято обозначать порядковыми римскими цифрами:

I. Фибрин (поскольку он в процессе свертывания поглощает тромбин).

II. Гепарин.

III. Естественные антитромбины (фосфолипопротеиды).

IV. Антипротромбин (препятствующий превращению протромбина в тромбин).

V. Антитромбин крови больных ревматизмом.

VI. Антитромбин, возникающий при фибринолизе.

Кроме этих физиологических антикоагулянтов многие химические вещества различного происхождения обладают антикоагулянтной активностью - дикумарин, гирудин (из слюны пиявок) и др. Эти препараты применятся в клинике при лечении тромбозов.

Препятствует свертыванию крови и фибринолитическая система крови . По современным представлениям она состоит из профибринолизина (плазминогена ), проактиватора и системы плазменных и тканевых активаторов плазминогена . Под влиянием активаторов плазминоген переходит в плазмин, который растворяет сгусток фибрина.

В естественных условиях фибринолитическая активность крови находится в зависимости от депо плазминогена, плазменного активатора, от условий, обеспечивающих процессы активации, и от поступления этих веществ в кровь. Спонтанная активность плазминогена в здоровом организме наблюдается при состоянии возбуждения, после инъекции адреналина, при физических напряжениях и при состояниях, связанных с шоком. Среди искусственных блокаторов фибринолитической активности крови особое место занимает гамма аминокапроновая кислота (ГАМК). В норме в плазме содержится количество ингибиторов плазмина, превышающее в 10 раз уровень запасов плазминогена в крови.

Состояние процессов гемокоагуляции и относительное постоянство или динамическое равновесие факторов свертывания и антисвертывания связано с функциональным состоянием органов системы гемокоагуляции (костного мозга, печени, селезенки, легких, сосудистой стенки). Деятельность последних, а следовательно, и состояние процесса гемокоагуляции, регулируется нервно-гуморальными механизмами. В кровеносных сосудах имеются специальные рецепторы, воспринимающих концентрацию тромбина и плазмина. Эти два вещества и программируют деятельность указанных систем.

Регуляция процессов гемокоагуляции и антигоагуляции .

Рефлекторные влияния . Важное место среди многих раздражителей, падающих на организм, занимает болевое раздражение. Боль приводит к изменению деятельности почти всех органов и систем, в том числе и системы свертывания. Кратковременное или длительное болевое раздражение ведет к ускорению свертывания крови, сопровождаемое тромбоцитозом. Присоединение к боли чувства страха приводит к еще более резкому ускорению свертывания. Болевое раздражение, нанесенное анестезированному участку кожи, не вызывает ускорения свертывания. Такой эффект наблюдается с первого дня рождения.

Большое значение имеет продолжительность болевого раздражения. При кратковременной боли сдвиги менее выражены и возврат к норме совершается в 2-3 раза быстрей, чем при длительном раздражении. Это дает основание полагать, что в первом случае принимает участие лишь рефлекторный механизм, а при длительном болевом раздражении включается и гуморальное звено, обусловливая продолжительность наступающих изменений. Большинство ученых полагает, что таким гуморальным звеном при болевом раздражении является адреналин.

Значительное ускорение свертывания крови происходит рефлекторно также при действии на организм тепла и холода. После прекращения теплового раздражения период восстановления до исходного уровня в 6-8 раз короче, чем после холодового.

Свертывание крови является компонентом ориентировочной реакции. Изменение внешней среды, неожиданное появление нового раздражителя вызывают ориентировочную реакцию и одновременно ускорение свертывания крови, что является биологически целесообразной защитной реакцией.

Влияние вегетативной нервной системы . При раздражении симпатических нервов или после инъекции адреналина свертывание ускоряется. Раздражение парасимпатического отдела НС приводит к замедлению свертывания. Показано, что вегетативная нервная система оказывает влияние на биосинтез прокоагулянтов и антикоагулянтов в печени. Имеются все основания полагать, что влияние симпатико-адреналовой системы распространяется преимущественно на факторы свертывания крови, а парасимпатической - преимущественно на факторы, препятствующие свертыванию крови. В период остановки кровотечения оба отдела ВНС выступают синергично. Их взаимодействие в первую очередь направлено на остановку кровотечения, что жизненно важно. В дальнейшем, после надежной остановки кровотечения, усиливается тонус парасимпатической НС, что приводит к повышению антикоагулятной активности, столь важной для профилактики внутрисосудистых тромбозов.

Эндокринная система и свертывание . Эндокринные железы являются важным активным звеном механизма регуляции свертывания крови. Под влиянием гормонов процессы свертывания крови претерпевают ряд изменений, а гемокоагуляция либо ускоряется, либо замедляется. Если сгруппировать гормоны по их действию на свертывание крови, то к ускоряющим свертывание будут относиться АКТГ, СТГ, адреналин, кортизон, тестостерон, прогестерон, экстракты задней доли гипофиза, эпифиза и зобной железы; замедляют свертывание тиреотропный гормон, тироксин и эстрогены.

Во всех приспособительных реакциях, в особенности протекающих с мобилизацией защитных сил организма, в поддержании относительного постоянства внутренней среды вообще и системы свертывания крови, в частности, гипофизарно-анреналовая система является важнейшим звеном нейрогуморального механизма регуляции.

Имеется значительное количество данных, свидетельствующих о наличии влияния коры головного мозга на свертывание крови. Так, свертывание крови изменяется при повреждении полушарий головного мозга, при шоке, наркозе, эпилептическом припадке. Особый интерес представляют изменения скорости свертывания крови в гипнозе, когда человеку внушают, что он ранен, и в это время свертываемость возрастает так: как будто это происходит в действительности.

Противосвертывающая система крови .

Еще в 1904 году известный немецкий ученый - коагулолог Моравиц впервые высказал предположение о наличие в организме противосвертывающей системы, которая сохраняет кровь в жидком состоянии, а также о том что свертывающая и антисвертывающая системы, находятся в состоянии динамического равновесия.

Позже эти предположения подтвердились в лаборатории, возглавляемой профессором Кудряшовым. В 30-е годы был получен тромбин, который вводился крысам с целью вызвать свертывание крови в сосудах. Оказалось, что кровь в этом случае вообще перестала свертываться. Значит, тромбин активизировал какую-то систему, которая препятствует свертыванию крови в сосудах. На основании этого наблюдения, Кудряшов пришел также к выводу о наличии противосвертывающей системы.

Под противосвертывающей системой следует понимать совокупность органов и тканей, которые синтезируют и утилизируют группу факторов, обеспечивающих жидкое состояние крови, то есть препятствующих свертыванию крови в сосудах. К таким органам и тканям относятся сосудистая система, печень, некоторые клетки крови и др. Эти органы и ткани вырабатывают вещества, которые получили на звание ингибиторов свертывания крови или естественных антикоагулянтов. Они вырабатываются в организме постоянно, в отличие от искусственных, которые вводятся при лечении претромбических состояний.

Ингибиторы свертывания крови действуют по фазам. Предполагается, что механизм их действия заключается либо в разрушении, либо в связывании факторов свертывания крови.

В 1 фазе в качестве антикоагулянтов срабатывают: гепарин (универсальный ингибитор) и антипротромбиназы.

Во 2 фазе срабатывают ингибиторы тромбина: фибриноген, фибрин с продуктами своего распада - полипептиды, продукты гидролиза тромбина, претромбин 1 и II, гепарин и естественный антитромбин 3, который относится к группе глюкозоаминогликанов.

При некоторых патологических состояниях, например, заболевания сердечно - сосудистой системы, в организме появляются дополнительные ингибиторы.

Наконец, имеет место ферментативный фибринолиз, (фибринолитическая система) протекающий в 3 фазы. Так, если в организме много образуется фибрина или тромбина, то моментально включается фибринолитическая система и происходит гидролиз фибрина. Большое значение в сохранении жидкого состояния крови имеет неферментативный фибринолиз, о котором говорилось раньше.

По Кудряшову различают две противосвертывающие системы:

I-ая имеет гуморальную природу. Она срабатывает постоянно, осуществляя выброс всех уже перечисленных антикоагулянтов, исключая гепарин. II-ая - аварийная противосвертывающая система, которая обусловлена нервными механизмами, связанными с функциями определенных нервных центров. Когда в крови накапливается угрожающее количество фибрина или тромбина, происходит раздражение соответствующих рецепторов, что через нервные центры активизирует противосвертывающую систему.

Как свертывающая, так и противосвертывающая система регулируются. Давно было замечено, что под влиянием нервной системы, а также некоторых веществ, происходит либо гипер-, либо гипокоагуляция. Например, при сильном болевом синдроме, имеющем место при родах, может развиваться тромбоз в сосудах. Под влиянием стрессовых напряжений также могут образовываться в сосудах тромбы.

Свертывающая и антисвертывающая системы взаимосвязаны, находятся под контролем как нервных, так и гуморальных механизмов.

Можно предположить, что существует функциональная система, обеспечивающая свертывание крови, которая состоит из воспринимающего звена, представленного специальными хеморецепторами, заложенными в сосудистых рефлексогенных зонах (дуга аорты и синокаротидная зона), которые улавливают факторы, обеспечивающие свертывание крови. Второе звено функциональной системы - это механизмы регуляции. К ним относятся нервный центр, получающий информацию с рефлексогенных зон. Большинство ученых предполагает, что этот нервный центр, обеспечивающий регуляцию свертывающей системы, находится в области гипоталамуса. Эксперименты над животными показывают, что при раздражении задней части гипоталамуса имеет место чаще гиперкоагуляция, а при раздражении передней части - гипокоагуляция. Эти наблюдения доказывают влияние гипоталамуса на процесс свертывания крови, и наличие в нем соответствующих центров. Через этот нервный центр осуществляется контроль за синтезом факторов, обеспечивающих свертывание крови.

К гуморальным механизмам относятся вещества, меняющие скорость свертывания крови. Это прежде всего гормоны: АКТГ, СТГ, глюкокортикоиды, ускоряющие свертывание крови; инсулин действует двуфазно - в течение первых 30 минут ускоряет свертывание крови, а затем в течение нескольких часов - замедляет.

Минералокортикоиды (альдостерон) снижают скорость свертывания крови. Половые гормоны действуют по-разному: мужские ускоряют свертывание крови, женские действуют двояко: одни из них увеличивают скорость свертывание крови - гормоны желтого тела. другие же, замедляют (эстрогены)

Третье звено - органы - исполнители, к которым, прежде всего, относится печень, вырабатывающая факторы свертывания, а также клетки ретикулярной системы.

Как работает функциональная система? Если концентрация каких - либо факторов обеспечивающих процесс свертывания крови, возрастает или падает, то это воспринимается хеморецепторами. Информация от них идет в центр регуляции свертывания крови, а затем на органы - исполнители, и по принципу обратной связи их выработка или тормозится или увеличивается.

Регулируется также и антисвертывающая система, обеспечивающая крови жидкое состояние. Воспринимающее звено этой функциональной системы находится в сосудистых рефлексогенных зонах и представлено специфическими хеморецепторами, улавливающими концентрацию антикоагулянтов. Второе звено представлено нервным центром противосвертывающей системы. По данным Кудряшова, он находится в продолговатом мозге, что доказывается рядом экспериментов. Если, например, выключить его такими вещества ми, как аминозин, метилтиурацил и другими, то кровь начинает свертываться в сосудах. К исполнительным звеньям относятся органы, синтезирующие антикоагулянты. Это сосудистая стенка, печень, клетки крови. Срабатывает функциональная система, препятствующая свертыванию крови следующим образом: много антикоагулянтов - их синтез тормозится, мало - возрастает (принцип обратной связи).

Это единая система, которая выполняет следующие функции:

поддержание крови в сосудах в жидком состоянии;

осуществление гемостаза (предотвращение больших кровопотерь).

Гемостаз — сложный ферментативный процесс, в результате которого образуется кровяной сгусток.

Система свертывания крови — это многокомпонентная система, в состав которой входят белки, фосфолипиды, обломки клеточных мембран и ионы кальция.

Компоненты системы свертывания крови принято называть факторами. Факторы бывают тканевыми, плазменными и тромбоцитарными. Тканевые и плазменные факторы обозначаются римскими цифрами, а тромбоцитарные — арабскими. Если фактор является активным, то за цифрой ставится буква "а". Например, переход неактивного двенадцатого фактора в активный можно обозначить так: фXII ———> фXIIa (неактивный) (активный).

Большинство белков системы свертывания крови обладает ферментативной активностью. Все факторы свертывания крови, кроме фXIII, являются сериновыми протеиназами, которые катализируют реакции ограниченного протеолиза.

В ходе реакций свертывания крови все белки-ферменты сначала выступают в роли субстрата, а затем — в роли фермента. Среди белков, участвующих в свертывании крови, есть такие, которые не обладают ферментативной активностью, но специфически ускоряют протекание ферментативной реакции. Они называются параферментами. Это фV и фVIII.

Большинство факторов свертывания крови синтезируется в неактивной форме в виде проферментов. Проферменты активируются и их действие направлено на протекание прямой реакции свертывания крови — на превращение фибриногена в фибрин, которой является основой кровяного сгустка.

Есть два механизма свертывания крови — внешний и внутренний.

Внешний механизм запускается с участием внешних (тканевых) факторов, Внутренний — при участии факторов, источником которых служит сама кровь, плазма, собственно ферменты и форменные элементы крови. Различаются внешний и внутренний механизмы только начальными стадиями до активации протромбина ф.II). Пследующие стадии протекают одинаково и в том, и в другом случаях.

Начальные стадии внешнего механизма.

Для пуска внешнего механизма необходим первичный сигнал: повреждение тканей (клеток), оказавшихся в контакте с кровью, или эндотелия сосуда. При этом разрушаются клеточные мембраны и из клеток высвобождается тканевой тромбопластин (фIII). Он активирует фVII.

Активация фVII, а также все последующие реакции до активации протромбина протекают на матрице, которая состоит из липопротеиновых осколков клеточных мембран. В ходе активации фVII происходит конформационная перестройка его молекулы, в результате формируется активный центр этого белка-фермента.

Активный фVIIa образует комплекс с тканевыми фосфолипидами и ионом кальция. Этот комплекс обладает протеолитической активностью и вызывает активацию фактора X.

Активный фактор Xа тоже обладает протеолитической активностью и активирует протромбин.

Начальные стадии внутреннего механизма.

Начальные стадии внутреннего механизма называются "контактная фаза" или "контактная стадия". Происходит контакт фXII с чужеродной поверхностью (например, игла шприца, лезвие ножа, стекло). В результате происходит конформационная перестройка фXII и он активируется — переходит в фXIIa.

Активация фXII, а также последующие реакции внутреннего механизма, так же, как и при внешнем механизме, протекают на матрице — тромбопластине, который освобождается при разрушении тромбоцитов.

XIIa действует на XI, превращая его в XIa.

XIa действует на фIX (обязательно в присутствии ионов кальция!), и переводит его в фIXa.

IXa образует комплекс с тромбоцитарными фосфолипидами, ионами кальция и параферментом — фVIIIa. В составе этого комплекса фIXa обладает протеолитической активностью и переводит фX в фXa.

Следующие стадии, начиная с активации протромбина (фII), протекают одинаково для обоих механизмов свертывания крови.

Протромбин — белок, который синтезируется в печени. Для синтеза протромбина необходим витамин "К". Реакция синтеза протромбина катализируется комплексом, состоящим из активного фXa, фосфолипидов, иона кальция и парафермента Va. В ходе этой реакции резко уменьшается сродство данного комплекса к матрице и активный тромбин,или фIIa, освобождается с матрицы и гидролизует пептидные связи между аргинином и глутаминовой кислотой в молекуле своего субстрата — фибриногена, превращая его в фибрин-мономер.

На следующей стадии мономеры фибрина спонтанно агрегируют с образованием регулярной полимерной структуры "мягкого" сгустка растворимого фибрин-полимера. При этом происходит захват фибрин-полимером компонентов крови — формируется тромб (сгусток).

Сначала сгусток рыхлый и мягкий, связи между молекулами фибрин-полимера слабые (нековалентные). Но затем под действием активного фXIIIa (фибриназа) (фXIII активируется фактором IIa — тромбином) происходит прочная ковалентная "сшивка" молекул фибрин-полимера. Образуются межмолекулярные связи между карбоксильными группами глутамина и аминогруппами лизина: так растворимый фибрин-полимер переходит в нерастворимый фибрин-полимер.

После образования нитей фибрина происходит их сокращение (ретракция кровяного сгустка), которое происходит с затратой АТФ.

Процесс тромбообразования постоянно контролируется антитромбином III — ингибитором сериновых протеиназ.

Кроме того, протекание большинства реакций свертывания крови на матрице обеспечивает:

высокую эффективность процесса;

локальность процесса — процесс свертывания протекает только в месте повреждения (это предотвращает процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

Скорость свертывания крови зависит не только от работы системы свертывания, но и от присутствия естественных антикоагулянтов — веществ, предотвращающих свертывание крови.

Антикоагулянты.

Естественные антикоагулянты синтезируются в тканях и поступают в кровь, где препятствуют активации факторов свертывания крови. К ним относятся гепарин, антитромбин-III и -2-макроглобулин.

Гепарин предотвращает активацию некоторых факторов, но непосредственно на них не действует. Гепарин способен активировать антитромбин-III. Обладая высоким отрицательным зарядом, гепарин связывается с катионными участками антитромбина- III. В результате изменяется конформация антитромбина- III и он приобретает способность инактивировать сериновые протеиназы.

2-макроглобулин — эндогенный ингибитор протеаз, в том числе многих ферментов, участвующих в работе системы свертывания крови и фибринолиза (тромбин, плазмин).

Работа параферментов контролируется системой протеина С. Протеин С — это гликопротеин, который содержит карбоксиглутаминовую кислоту, его синтез зависит от витамина "К". Существует в крови в виде профермента, активируется тромбином. Активный протеин С активирует фV и фVIII, переводя их в фVa и фVIIIa путем ограниченного протеолиза. В плазме крови есть эндогенный ингибитор протеина С.

Считается, что система свертывания крови работает всегда: одновременно происходит образование и растворение фибриновых сгустков благодаря тому, что работа системы свертния крови уравновешивается работой системы фибринолиза. Фибринолиз — это расщепление фибринполимера на отдельные пептиды, которое катазируется плазмином. Плазмин — сериновая протеиназа, способен гидролизовать фибрин, фибриноген и др. Сам плазмин образуется из плазминогена под действием активатора плазминогена. Тканевой активатор плазминогена неактивен до тех пор, пока не вступит в контакт с фибрином. Контактируя с фибрином, он приобретает способность активировать плазминоген. Когда фибрин будет гидролизован плазмином, активатор плазминогена теряет свою активность.

Функциональные особенности системы свертывания крови и фибринолиза.

1. Это многокомпонентная система, в которой продукт предыдущей реакции служит ферментом для следующей.
2. Система свертывания крови — это разветвленная мультиферментная система, работающая по принципу каскадности (усиление первично слабого сигнала).
3. Оба механизма свертывания сливаются на уровне активации протромбина — это единая система, потому что активация одного механизма приводит к включению другого. Например: активация фXII на поверхности коллагеновых волокон приводит к активации фVII.
4. Система сааморегулируется по принципу обратной связи. Наблюдается положительная обратная связь на начальных стадиях работы системы, что позволяет многократно усиливать первично слабый сигнал (факторы X и VII). Отрицательная обратная связь чаще встречается на конечных стадиях (цель — самоограничение процесса: тромбин и протромбин)
5. На автономную регуляцию процесса накладывается нейрогормональная. Адреналин вызывает освобождение тромбопластина и тканевого активатора плазминогена из эндотелия сосудов, а также превращение фXII в фXIIa.
6. Система свертывания крови представляет собой каскад реакций, а ферменты фибринолиза находятся вне этого каскада. Смысл: система фибринолиза и система свертывания крови работают у нас в организме постоянно, но с чрезвычайно низкой скоростью. В норме у человека уравновешены процессы свертывания и фибринолиза. Это обеспечивает постоянную готовность организма ответить на действие различных повреждающих факторов. В случае травмы организм может очень быстро усилить работу системы свертывания крови. При этом система фибринолиза не может обеспечить значительного прироста активности плазмина и он не успевает гидролизовать фибрин. Благодаря этому осуществляется гемостаз.

В последнее время научные исследования в этой области стали помогать в лечении больных.

В период Великой Отечественной войны группой ученых под руководством Палладина был синтезирован викасол — водорастворимый аналог витамина К.

Некоторое время назад был синтезирован антивитамин К. Он используется для лечения больных со склонностью к тромбообразованию.

Сейчас разработаны препараты фXIII и фIX для лечения больных.

Недавно из мочи выделена урокиназа. Этот фермент катализирует превращение плазминогена в плазмин, который обладает высокой протеолитической активностью.