Клинические рекомендации гиперальдостеронизм. Первичный идиопатический гиперальдостеронизм в клинической перспективе. Сцинтиграфия с йодхолестеролом

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017

Первичный гиперальдостеронизм (E26.0)

Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» августа 2017 года
Протокол № 26

ПГА - собирательный диагноз, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно автономен от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств, снижения уровня плазменного ренина, артериальной гипертензии, задержки натрия, и ускоренного выделения калия, что приводит к гипокалиемии. Среди причин ПГА аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя над-почечниковая гиперплазия, в редких случаях - наследственно обусловленный ГЗГА .

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотрен 2017 г.).

Сокращения, используемые в протоколе:

Классификация

Этиопатогенетические и клинико-морфологические признаки ПГА (Е. G. Biglieri, J. D. Baxter, модификация) .
· альдостеронпродуцирующая аденома коры надпочечников (АПА) — альдостерома (синдром Конна);
· двусторонняя гиперплазия или аденоматоз коры надпочечников:
- идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА, неподавляемая гиперпродукция альдостерона);
- неопределенный гиперальдостеронизм (избирательно подавляемая продукция альдостерона);
- глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм (ГПГА);
· альдостеронпродуцирующая, глюкокортикоид подавляемая аденома;
· карцинома коры надпочечников;
· вненадпочечниковый гиперальдостеронизм (яичники, кишечник, щитовидная железа).

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

: головные боли, повышение АД, мышечная слабость, особенно в икроножных мышцах, судороги, парастезии в ногах, полиурия, никтурия, полидипсия. Начало заболевания постепенное, симптомы проявляются после 40 лет, чаще диагностируется в 3-4 декаде жизни.

Физикальное обследование :
· гипертонический, неврологический и мочевой синдромы .

Лабораторные исследования:
· определение калия в сыворотке крови;
· определение уровня альдостерона плазмы крови;
· определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС).
Пациентам с положительным APC до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (А).

Тесты, подтверждающие ПГА

· УЗИ надпочечников (однако, чувствительность данного метода недостаточна, особенно в случае маленьких размеров образования менее 1,0 см в диаметре);
· КТ надпочечников (точность выявления опухолевых образований этим методом достигает 95%). Позволяет определить размеры опухоли, форму, топическое расположение, оценить накопление и вымывание контраста (подтверждает или исключает адренокортикальный рак). Критерии: доброкачественные образования обычно гомогенные, плотность их невысока, контуры четкие;
· сцинтиграфия с 131 I-холестеролом - критерии: для альдостеромы характерно асимметричное накопление радиофармпрепарата (в одном надпочечнике) в отличие от двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников;
· селективная катетеризация вен надпочечников и определение содержания уровня альдостерона и кортизола в крови, оттекающей от правого и левого надпочечника (образцы крови берутся из обеих вен надпочечников, а также из нижней полой вены). Критерии: пятикратное увеличение соотношения альдостерон/кортизол считается подтверждением наличия альдостеромы.

Показания для консультации специалистов:
· консультация кардиолога с целью подбора антигипертензивной терапии;
· консультация эндокринолога с целью выбора тактики лечения;
· консультация сосудистого хирурга для выбора метода оперативного лечения.

Диагностический алгоритм: (схема)




АРС в настоящее время - самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. При определении АРС, как и при других био-химических тестах возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. АРС расценивается как тест, применяемый при первичной диагностике, при сомнительных результатах из-за различных внешних влияний (прием лекарств, несоблюдение условий забора крови). Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в таблице 2.

Таблица 2. Препараты с минимальным влиянием на уровень альдостерона, с помощью которых осуществим контроль АД при диагностике ПГА

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
· осуществляется шприцевым способом (вакутейнером нежелательно);
· избегать сжимания кулака;
· набирать кровь не ранее, чем через 5 секунд после снятия турникета;
· сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.
2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.
3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС не менее, чем за 4 недели:
· спиронолактон, триамтерен;
· диуретики;
· продукты из корня солодки.
4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими, и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (смотрите таблицу 2) - отмените, по крайней мере, на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
· бета-адреноблокаторы, центральные альфа-адреномиметики (клонидин, а-метилдопа), НПВС;
· ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновыъх рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (смотрите таблицу 2).
6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, т.к. эстроген-содержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина, что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте в этом случае уровень АРП, а не ПКР.

В. Условия забора:
· забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5-15 минут.
· забор в соответствии с п. А. 1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.
· перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, т.к. холодовой режим увеличивает APП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

С. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов:
· возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается;
· время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положения;
· лекарства;
· нарушения методики забора крови;
· уровень калия;
· уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Таблица 3. Диагностические тесты при ПГА

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ : только в случае предоперационной подготовки (смотрите схему поэтапного ведения пациента):
1) назначение антагониста альдостерона - спиронолактона в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки с дальнейшим увеличением через 7 дней до средней дозы 200 - 400 мг/сут в 3 - 4 приема. При неэффективности дозу увеличивают до 600 мг/сут.;
2) с целью снижения АД до нормализации уровня калия могут быть назначены дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в дозе 30-90 мг/сут.;
3) коррекция гипокалиемии (калийсберегающие диуретики, препараты калия);
4) для лечения ИГА используется спиронолактон. В случаях появления эректильной дисфункции у мужчин можно заменить амилоридом* в дозе 10 - 30 мг/сут в 2 приема или триамтереном до 300 мг/сут в 2 - 4 приема. Эти препараты нормализуют уровень калия, но не снижают АД, в связи с чем необходимо добавление салуретиков, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II;
5) в случае ГПГА назначается дексаметазон в индивидуально подбираемых дозах, необходимых для устранения гипокалиемии, возможно в сочетании с гипотензивными препаратами.
* применять после регистрации на территории РК

Немедикаментозное лечение:
· режим: щадящий режим;
< 2 г/сут.

Медикаментозное лечение (предоперационная подготовка)

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) :

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Хирургическое лечение (маршрутизация пациента)

Немедикаментозное лечение:
· режим: щадящий режим;
· диета: ограничение поваренной соли до < 2 г/сут.

Медикаментозное лечение:

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения) :

Дальнейшее ведение : контроль АД для исключения рецидивов заболевания, пожизненный прием антигипертензивных препаратов пациентам с ИГА и ГПГА, наблюдение у терапевта и кардиолога.

Индикаторы эффективности лечения:
· контролируемое АД, нормализация уровня калия в крови.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

· для оперативного лечения.

Показания для экстренной госпитализации:
· гипертонический криз/ОНМК;
· тяжелая гипокалиемия.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
   1. 1) Первичный гиперальдостеронизм. клинические рекомендации. Эндокринная хирургия № 2 (3), 2008 , стр 6-13. 2) Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т. Старковой. - 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Питер, 2002. - С. 354-364. - 576 с. 3) Эндокринология. Том 1. Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. Санкт-Петербург. СпецЛит., 2011. 4) Эндокринология. Под редакцией Н. Лавина. Москва. 1999. Стр.191-204. 5) Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. С.Б. Шустов., Ю.Ш. Халимов., Г.Е. Труфанов. Стр. 211-216. 6) Внутренние болезни. Р. Харрисон. Том No6. Москва. 2005. Стр. 519-536. 7) Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен. Москва. 2010. Стр. 176-194. 8) Клинические рекомендации «Инциденталома надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика)». Методические рекомендации для врачей первичного звена. Москва, 2015. 9) Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 10) John W. Funder, Robert M. Carey, Franco Mantero, M. Hassan Murad, Martin Reincke, Hirotaka Shibata, Michael Stowasser, William F. Young, Jr; The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (5): 1889-1916. doi: 10.1210/jc.2015-4061 11) Parthasarathy HK , Ménard J , White WB , Young WF , Williams GH , Williams B , Ruilope LM , McInnes GT , Connell JM and MacDonald TM. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. Journal of hypertension, 2011, 29(5), 980 12) Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Morello F, Chiandussi L, Veglio F. Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension. 2002 Dec;40(6):897-902. 13) Pechère-Bertschi A, Herpin D, Lefebvre H. SFE/SFHTA/AFCE consensus on primary aldosteronism, part 7: Medical treatment of primary aldosteronism. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Jul;77(3):226-34. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.010. Epub 2016 Jun 14.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола:

1) Даньярова Лаура Бахытжановна - кандидат медицинских наук, эндокринолог, руководитель отдела эндокринологии РГП на ПХВ «Научно-исследовательского института кардиологии и внутренних болезней».
2) Раисова Айгуль Муратовна - кандидат медицинских наук, заведующая терапевтическим отделением РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней».
3) Смагулова Газиза Ажмагиевна - кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени М. Оспанова».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Базарбекова Римма Базарбековна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новыхметодов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Содержание

Патологию эндокринной системы характеризует гиперсекреция гормона альдостерона. В случае первичной формы гиперальдостеронизма такое нарушение провоцируют изменения в коре надпочечников. Состояние вызывает расстройство функций организма, требует дифференцированной диагностики и лечения.

Что такое гиперальдостеронизм

Альдостерон синтезируется клубочковой зоной коркового вещества надпочечников, является частью ренин-ангионетзиновой системы, регулирующей объем крови, артериальное давление. Функция гормона – выведение ионов калия, магния, всасывание ионов натрия. При гиперальдостеронизме происходят такие процессы:

• начинается избыточная выработка альдостерона;
• увеличивается количество ионов натрия в крови;
• производится реабсорбция воды;
• ионы калия, магния выводятся из организма;
• развивается гипернатриемия, гипокалиемия;
• повышается артериальное давление (АД).

Формы первичного альдостеронизма - причины и симптомы

Для патологического состояния характерны шесть форм заболевания. Каждая имеет свою причину развития и симптомы. Медики выделяют в случае первичного гиперальдостеронизма такие разновидности патологии:

Как протекает заболевание

Первичный гиперальдостеронизм вызывают разрастание клеток коры надпочечников, развитие опухолей. В основе патогенеза заболевания лежит влияние избытка альдостерона на водно-электролитный баланс. Важную роль в секреции гормона играет ренин-ангиотензиновая система, работающая по принципу обратной связи. В организме происходят такие процессы:

• повышается реабсорбция ионов натрия в почечных канальцах;
• ионы калия активно выводятся с мочой;
• происходит задержка воды в тканях;
• снижается выработка ренина плазмы крови.

В результате гормонального дисбаланса при первичном гиперальдостеронизме:

• повышается чувствительность сосудистой стенки;
• нарушается секреция антидиуретического гормона, регулирующего выведение воды почками;
• увеличивается сопротивление периферических сосудов току крови;
• развиваются калиепеническая нефропатия, гипернатриемия, гипокалиемический синдром;
• появляется тяжелая артериальная гипертензия;
• развертывается поражение органов-мишеней – почек, сердца, сосудов.

Клиническая картина

При гиперальдостеронизме выделяются три разновидности синдромов. В случае первичной формы наблюдается характерная клиническая картина. Существуют такие симптомы патологического состояния:

Методы диагностики

В группу риска по развитию гиперальдостеронизма, имеющего первичную форму, входят пациенты с артериальной гипертензией.

Среди этих больных проводят первоочередную диагностику. Лабораторные исследования включают:

Для определения состояния надпочечников используют инструментальные методы исследования. Они могут обнаружить такие проблемы:

Лечение гиперальдостеронизма

Прежде чем выбрать схему терапии, пациент проходит обследование у кардиолога, эндокринолога, офтальмолога, нефролога. Лечение назначают после дифференциальной диагностики первичного гиперальдостеронизма. В случае обнаружения опухолей проводят хирургическое вмешательство. Консервативная терапия предполагает такие методы:

• диета с ограничением натрия;
• аэробные физические нагрузки;
• нормализация веса;
• применение калийсберегающего препарата – Спиронолактона;
• использование диуретиков;
• употребление средств, снижающих артериальное давление.

Медикаментозное лечение

Консервативная терапия при первичном гиперальдостеронизме решает несколько задач. Медикаментозное лечение помогает при подготовке к хирургической операции. Препараты возмещают дефицит калия в организме, стабилизируют артериальное давление. Лекарства, рекомендуемые при заболевании:

Хирургическое вмешательство

Врачи стараются сохранить пациенту жизненно важные органы. В случае первичного гиперальдостеронизма при небольшом поражении выполняют резекцию надпочечника. Хирургическое лечение с односторонним удалением органа – адреналэктомией – назначают в случае:

• альдостеромы – гормонопродуцирующей опухоли;
• рака надпочечников;
• рениномы – доброкачественного образования, выделяющего ренин;
• первичной гиперплазии;
• карциномы.

В случае злокачественного течения артериальной гипертензии выявляют надпочечник, вырабатывающий большое количество альдостерона, и удаляют его. Выбор тактики хирургической операции зависит от размеров опухоли. При больших габаритах новообразований, рецидивах патологии, наличии метастазов, вмешательство проводят методом открытого доступа. Для этого используют способы:

• люмботомический – внебрюшинное рассечение;
• торакофренотомический – доступ через область десятого межреберья.

К малоинвазивным, щадящим методам выполнения хирургического вмешательства при гиперальдостеронизме первичной формы относят лапароскопические операции. Их осуществляют через небольшие надрезы, в которые вводят инструменты и миниатюрную камеру. Популярные методики проведения оперативного лечения:

• эндовидеохирургическая адреналэктомия;
• рентгенэндоваскулярная эмболизация;
• адреналэктомия из мини-доступа.

Диетотерапия

Первичный альдостеронизм требует правильной организации питания. Диета при такой патологии предполагает ограничение употребления натрия, увеличение количества калия, поступающего с пищей. Диетологи дают такие рекомендации:

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

— Группа разработчиков включала: подкомиссию клинических рекомендаций (CGS) эндокринологического общества, шесть дополнительных экспертов, одного методиста и медицинского редактора. Целевая группа не получила корпоративного финансирования или вознаграждения.

— Для выражения качества определенных рекомендаций использованы термины «рекомендовано» — для тезисов, выработанных на основании подавляющего большинства мнения экспертов (помечается как 1), и «предлагается» — для рекомендаций, которые не сопровождаются подавляющей поддержкой экспертов (помечается как 2). По критериям доказательной медицины обозначение OООО использовано при низком уровне доказательности рекомендации, OOOO — при среднем, OOOО — при высоком, OOOO — при абсолютном.

— Процесс консенсуса осуществлялся при рассмотрении систематических обзоров по проблемам, обсуждений во время встречи группы, нескольких селекторных совещаний и обменов мнениями по электронной почте.

— Проекты, подготовленные группой разработчиков, были рассмотрены последовательно CGS эндокринологического общества, клиническим комитетом и советом. Версия, одобренная CGS и САС, была помещена на веб-сайт эндокринологического общества для комментариев участниками. В каждой стадии обзора группа разработчиков получала письменные комментарии и включенные необходимые изменения.

1. Показания к первичной диагностике первичного гиперальдостеронизма (ПГА)

1.1. Рекомендовано проведение диагностики ПГА в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1|ӨӨ OO):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission (JNC) — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 80/110 мм рт.ст);




— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө OOO).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС) .

2.1. У пациентов с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1|Ө OOO).

3.1. Проведение КТ надпочечников для определения подтипа ПГА и исключения адренокортикального рака рекомендовано всем пациентам с ПГА (1|ӨӨ OO).

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови (ССВЗК) опытным (!) специалистом (1|ӨӨӨ О).

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоидзависимый ПГА (ГЗГА) (2|ӨӨ ОО).

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (АПА) и односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ)) рекомендована лапароскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ OO). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (1|ӨӨ OO).

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением АМКР (1|ӨӨ ОО): в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Определение и клиническое значение ПГА

ПГА — собирательный диагноз, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно независим от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств, снижения уровня плазменного ренина, артериальной гипертензии, задержки натрия и ускоренного выделения калия, что приводит к гипокалиемии. Среди причин ПГА — аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия, в редких случаях — наследственно обусловленный ГЗГА.

Эпидемиология ПГА

Ранее большинство экспертов оценивали распространенность ПГА менее 1 % от пациентов с эссенциальной гипертензией, также предполагалось, что гипокалиемия является непременным критерием диагноза . Накопленные данные привели к пересмотру показателей: проспективные исследования продемонстрировали частоту ПГА более 10 % среди пациентов с АГ .

Частота встречаемости гипокалиемии при ПГА

В последних исследованиях гипокалиемия выявляется у небольшого количества больных ПГА (9-37 %) . Таким образом, наиболее частым и общим проявлением ПГА является АГ, гипокалиемия выявляется в наиболее тяжелых наблюдениях. Концентрация калия сыворотки менее 3,5 ммоль/л выявляется у половины больных с АПА и у 17 % пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом . Таким образом, в отношении диагностики ПГА гипокалиемия обладает низкой чувствительностью и специфичностью, ценность этого симптома в отношении прогноза заболевания также не является высокой.

Клиническое и эпидемиологическое значение ПГА

ПГА имеет большое патологическое значение как из-за своей распространенности, так и в связи с более высокой частотой сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу пациентами с аналогичной степенью повышения АД при эссенциальной АГ . Возможность улучшения качества жизни при проведении адекватного лечения повышает значение своевременной диагностики.

1. Показания к первичной диагностике ПГА

1.1. Рекомендовано проведение диагностики первичного гиперальдостеронизма в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1| ӨӨ ОО):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 180/110 мм рт.ст);
— артериальная гипертензия, резистентная к медикаментозной терапии;
— сочетание артериальной гипертензии и произвольной (или вызванной мочегонными средствами) гипокалиемии;
— сочетание артериальной гипертензии и инциденталомы надпочечников;
— сочетание гипертензии и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития артериальной гипертензии или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө ООО).

Выявление ПГА косвенно влияет на прогноз. Проведенные клинические испытания не доказали влияния скрининга ПГА на заболеваемость, изменение качества жизни или смертность. Необходимо учитывать, что на результат этих клинических испытаний оказывают влияние факторы, временно ухудшающие состояние больных с ПГА: отмена антигипертензивной терапии, инвазивные сосудистые исследования, адреналэктомия, — в сравнении с больными, имеющими постоянный эффективный контроль АД и ангиопротекцию. С другой стороны, убедительно доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений . До изменения результатов проспективных исследований сохраняется рекомендация определять АРС всем родственникам первой степени больных ПГА, имеющим проявления АГ.

Наибольшая ценность рекомендации по ограниченному скринингу состоит в уменьшении риска «пропущенных» недиагностированных наблюдений ПГА. Выявление больных позволяет своевременно провести эффективное удаление гормонально активной опухоли или оптимизировать контроль АД при специфическом лечении. В меньшей степени положительное влияние рекомендации 1.1 проявляется в снижении числа ложноположительных заключений ПГА в сравнении с «неограниченной» группой скрининга и экономическом эффекте в результате экономии диагностических средств (табл. 1).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (1|ӨӨ ОО).

АРС в настоящее время — самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме) , многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность) .

При определении АРС, как и при других биохимических тестах, возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты . Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в табл. 2.

АРС расценивается как тест, применяемый при первичной диагностике. При сомнительных результатах из-за различных влияний (прием лекарств, несоблюдение условий забора крови) исследование необходимо повторить.

Следование рекомендации определения АРС оказывает положительное влияние на диагностику не только в группах с высокой частотой ПГА, определенных в рекомендации 1.1. В частности, считаются оправданными затраты на проведение этого теста всем больным эссенциальной гипертензией. Этому противоречит вышеуказанная рекомендация об отборном тестировании. Тем не менее необходимо учитывать риск пропущенного ПГА у некоторых пациентов с АГ. Последствия этой ошибки включают в себя позднее развитие более серьезной и стойкой гипертензии, как следствие длительной персистенции высокого уровня альдостерона. Кроме того, продолжительность гипертензии, по сообщениям ряда исследователей, отрицательно влияет на послеоперационный прогноз адреналэктомии при АПА .

Технические аспекты, необходимые для правильного выполнения и интерпретации рекомендации 1.2

Условия проведения теста представлены ниже.

Определение АРС является наиболее чувствительным при заборе крови в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение около 2 часов, после нахождения в сидячей позе в течение 5-15 минут.

Перед выполнением теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты.

В большинстве наблюдений АРС может быть индивидуально интерпретировано при понимании характера воздействия длительной терапии или других возможных негативных влияний на АРС. Исключение всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств возможно у пациентов с умеренной гипертензией, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих наблюдениях рекомендовано применение антигипертензивных средств, минимально влияющих на АРС.

Измерение альдостерон-ренинового соотношения: методические рекомендации

А. Подготовка к определению АРС:

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
— осуществляется шприцевым способом;
— избегать сжимания кулака;
— набирать кровь не ранее чем через 5 секунд после снятия турникета;
— сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.

2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.

3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 недели:
a) спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид;
б) диуретики;
в) продукты из корня солодки.

4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2), отмените по крайней мере на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
а) β -адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), НПВС;
б) ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.

5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2).

6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, так как эстрогенсодержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина (ПКР), что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте уровень активности ренина плазмы (АРП), а не ПКР.

Б. Условия забора крови:

1. Забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5-15 минут.

2. Забор в соответствии с п. А.1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.

3. Перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, так как холодовой режим увеличивает АРП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

В. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов (табл. 3):

1. Возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается.

2. Время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положениия.

3. Лекарства.

4. Нарушения методики забора крови.

5. Уровень калия.

6. Уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Достоверность исследования

Несмотря на развитие новых методик, предпочтительным является иммунометрический метод для определения активности ренина плазмы или прямой концентрации ренина. При определении АРП следует принимать во внимание такие факторы, как прием эстрогенсодержащих препаратов. Должны использоваться тщательно подобранные, попадающие в критические рамки аликвоты пула плазмы человека. Эта методика является предпочтительной в сравнении с использованием лиофилизированного контроля, поставляемого в коммерческих наборах для скрининга.

Воспроизводимость метода

Поскольку показатель АРС математически значительно зависим от АРП , определение АРП должно быть достаточно чувствительным, особенно при измерении уровня активности на малых величинах — 0,2-0,3 нг/мл/ч (ПКР — 2 мЕд/л) . Для АРП (но не для ПКР) чувствительность для уровня менее 1 нг/мл/ч может быть повышена продлением времени инкубации испытания, как предложено Sealey и Laragh . Хотя большинство лабораторий использует радиоиммунологический метод определения альдостерона мочи и плазмы, уровень стандартов определения в некоторых случаях различается неприемлемо . Все шире используется тандемная масс-спектрометрия и результаты исследований представляются более последовательными (табл. 3).

Интерпретация результатов лабораторных исследований

Существуют значительные различия в оценке уровня альдостерона и ренина, которые зависят от метода исследования и единиц измерения. Уровень альдостерона 1 нг/дл соответствует 27,7 пмоль/л в СИ. Для иммунометрических методов уровень активности ренина плазмы в количестве 1 нг/мл/ч (12,8 пмоль/л/мин в единицах СИ) соответствует прямой концентрации ренина приблизительно 8,2 мЕд/л (или 5,2 нг/л в традиционных единицах). Конверсионные коэффициенты получены в Институте диагностики Nichols с применением двух методов: автоматизированной иммунохемилюминесценции или радиоиммунометрии (Bio-Rad Renin II). Поскольку определение ПКР находится в стадии развития, конверсионные коэффициенты могут изменяться.

Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностической величины АРС в отношении ПГА; у разных групп исследователей показатель изменяется от 20 до 100 (от 68 до 338) . Подавляющее большинство групп исследователей используют значение АРС в пределах 20-40 (68-135) при условии выполнения забора крови амбулаторно утром в сидячем положении больного. В табл. 4 перечислены диагностические величины АРС при использовании в различных единицах исчисления уровня концентрации альдостерона, АРП и ПКР.

Некоторые исследователи считают, что для утвердительного диагноза ПГА, кроме увеличенного значения АРС, в качестве критерия диагноза обязательным является повышение уровня альдостерона (> 15 нг/дл ) . Другие исследователи считают, что необходимо избегать формального значения верхней границы нормы для альдостерона, но необходимо понимание, что существует повышенная вероятность ложноположительного результата АРС при низком уровне ренина . Приводим исследование, иллюстрирующее нецелесообразность рассмотрения формального значения верхней границы нормы для альдостерона в качестве жесткого диагностического критерия ПГА. У 36 % из 74 пациентов с диагностированным ПГА по результатам скрининга АРС было > 30 (> 100) при заборе крови, при этом уровень альдостерона был < 15 нг/дл (< 416 пмоль/л). Диагноз ПГА у этих больных был подтвержден отсутствием подавления уровня альдостерона при подавляющем тесте с флудрокортизоном (ПТФ) (кортинеффом), и у 4 из 21 пациента выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона по данным ССВЗК, пролеченная затем хирургически . В другом исследовании уровень альдостерона 9-16 нг/дл (250-440 пмоль/л) отмечен у 16 из 37 пациентов с ПГА, подтвержденным ПТФ .

Таким образом, неоднозначные мнения экспертов и противоречивые данные литературы, вариабельность лабораторных показателей уровня альдостерона и ренина, зависящая от применяемой методики забора крови, особенностей лаборатории, влияния лекарств, возраста и т.д., заставляют отказаться от жестких рекомендаций по диагностическому значению АРС. Важнее изложить все относительные преимущества и недостатки методики, факторы, влияющие на результат АРС, сохраняя для клиницистов возможность индивидуальной интерпретации данных.

2. Подтверждение диагноза ПГА

2.1. Пациентам с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1/ӨӨ ОО)

В настоящий момент эксперты не могут определиться в отношении диагностического метода выбора (золотого стандарта) ПГА. Результаты тестов оцениваются, как правило, ретроспективно на небольших группах пациентов с изначально повышенной вероятностью ПГА по результатам предшествующих тестов.

Порочность дизайна исследования проиллюстрирована следующим примером. Giacchetti и соавт. приводят данные по 61 больному с ПГА (у 26 из них — подтвержденная АПА) и 157 больным с существенной АГ. Авторы выявили, что для теста с инфузионной нагрузкой натрием (тест с физиологическим раствором — ТФР) снижение уровня плазменного альдостерона на 7 нг/дл демонстрирует чувствительность 88 %, специфичность — 100 %. В проспективном исследовании PAPY у 317 пациентов, которым проведен ТФР, анализ чувствительности/специфичности показал диагностическую величину для уровня альдостерона в отношении ПГА — 6,8 нг/дл. Чувствительность и специфичность были невысоки (83 и 75 % соответственно); использование контроля по уровню кортизола не улучшило точность теста .

Из 4 методов исследования (тест с пероральной натриевой нагрузкой, ТФР, подавляющий тест в флудрокортизоном (кортинеффом), тест с каптоприлом) ни один с достаточной достоверностью не может быть предложен в качестве предпочтительного. Значительная вариабельность данных о чувствительности, специфичности и надежности (воспроизводимости) делает возможным выбор конкретного метода в зависимости от финансовых аспектов, комплайентности больного, особенностей лаборатории, предпочтений конкретных врачей (табл. 5). Применение нагрузочных натриевых тестов нежелательно при тяжелых формах АГ и рестриктивных формах сердечной недостаточности. Во время проведения тестов рекомендовано использование антигипертензивных средств с минимальным влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (табл. 2).

Применение одного из 4 подтвержающих тестов с высокой степенью эффективности уменьшает количество ложноположительных результатов ПГА по уровню АРС, что избавляет от проведения дорогостоящих сложных диагностических процедур.

Замечания

Для каждого из четырех подтверждающих тестов особенности интерпретации описаны в табл. 5.

3. Дифференциальная диагностика форм ПГА

По результатам КТ, при ПГА может выявляться «норма»: односторонняя макроаденома (более 1 см), минимальное одностороннее утолщение ножек надпочечника, односторонняя микроаденома (менее 1 см), двусторонние макро- или микроаденомы (или комбинация). Для проведения дифференцировки форм ПГА полученные результаты должны быть проанализированы в комплексе с ССВЗК и, если нужно, со вспомогательными тестами. На КТ альдостеронпродуцирующая аденома может определяться в виде небольших гиподенсных узлов (обычно менее 2 см в диаметре). В то же время при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА) надпочечники при КТ могут выглядеть как неизмененными, так и с узловыми изменениями. Адренокортикальный рак (АКР) с гиперпродукцией альдостерона — опухоль почти всегда более 4 см в диаметре, и у большинства больных АКР на КТ можно выявить подозрительные в отношении злокачественного характера опухоли признаки .

Ограничения КТ: небольшие альдостеромы могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера. Кроме того, «очевидные» надпочечниковые микроаденомы фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии — диагностическая ошибка в этом случае приводит к необоснованному выполнению односторонней адреналэктомии. Кроме того, односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника достаточно типичны для возрастных пациентов старше 40 лет и при КТ не отличаются от АПА . ОНГ может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника в размерах или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.

В одном из исследований данные КТ соответствовали данным латерализации продукции альдостерона при ССВЗК только у 59 из 111 пациентов с хирургически доказанной АПА. При этом на КТ выявлено менее 25 % альдостером, не достигающих 1 см в диаметре . В другом исследовании из 203 пациентов с ПГА, обследованных с применением КТ и ССВЗК, точный диагноз при КТ установлен у 53 % больных . По данным КТ, 42 пациента (22 %) дали ложноотрицательный результат (хотя нуждались в операции) и 48 (25 %) могли быть необоснованно прооперированы из-за ложноположительного заключения . В недавнем исследовании результаты ССВЗК, выполненного у 41 пациента с ПГА, соответствовали данным КТ лишь у 54 % больных . В связи с вышеизложенным выполнение ССВЗК является крайне актуальным для проведения правильного лечения у больных, потенциально нуждающихся в оперативном лечении. Наибольшая ценность КТ выявляется при опухолях, имеющих размер более 2,5 см, когда рассматриваются показания к удалению надпочечника в связи со злокачественным потенциалом образования. Целесообразно использовать КТ при навигации канюлирования надпочечниковых вен при ССВЗК .

Замечания

МРТ не имеет преимущества перед КТ в оценке форм ПГА, при этом является более дорогим исследованием и имеет меньшее пространственное разрешение, чем КТ.

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови опытным специалистом (1|ӨӨӨ О)

Латерализация источника гиперпродукции альдостерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА. Дифференциальный диагноз одностороннего или двустороннего поражения надпочечников необходим из-за того, что односторонняя адреналэктомия при АПА или ОНГ приводит к нормализации уровня калия и улучшению течения АГ у всех больных и к полному излечению от АГ у 30-60 % пациентов ; при двустороннем поражении ИГА и ГЗГА как односторонняя, так и тотальная адреналэктомия редко улучшают течение АГ : терапией выбора является консервативная терапия . При одностороннем поражении можно рассматривать медикаментозную терапию при неоперабельности пациента или его отказе от хирургического лечения.

Визуализирующие методы не могут надежно выявлять микроаденомы или с уверенностью отличать гормонально-неактивные опухоли от АПА , что делает ССВЗК наиболее точным методом дифференциального диагноза форм ПГА. Метод ССВЗК является дорогим и инвазивным. В связи с этим необходимость его применения обсуждается только для пациентов с доказанным диагнозом ПГА . Определение АРС ассоциировано с определенным количеством ложноположительных результатов, поэтому выполнение подтверждающих тестов является необходимым для выполнения ССВЗК.

Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона — 95 и 100 % (КТ — 78 и 75 % соответственно) . Важно понимать, что данные КТ об очевидном одностороннем узловом поражении надпочечника могут ввести в искреннее заблуждение, приводя к необоснованной операции.

ССВЗК — стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения (АПА или ОНГ) от двустороннего (ИГА и ГЗГА) . Наиболее сложный аспект ССВЗК — катетеризация правой надпочечниковой вены (которая короче левой и впадает непосредственно в нижнюю полую, а не в почечную вену), тем не менее число результативных определений быстро растет с увеличением опыта ангиографиста.

Согласно обзору 47 сообщений, результативность катетеризации правой надпочечниковой вены у 384 больных составила 74 % . С увеличением опыта результативность увеличилась до 90-96 % . Значительно улучшает точность размещения катетера и результативность метода интраоперационное экспресс-исследование концентрации кортизола . Часть центров выполняет ССВЗК всем больным с ПГА , а другие избирательно используют этот метод (например, считают, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с одиночной односторонней очевидной аденомой при КТ) .

В центрах с опытными радиологами число осложнений ССВЗК менее 2,5 % . Риск надпочечникового кровоизлияния может быть минимизирован при выполнении исследования опытным специалистом, который не выполняет надпочечниковую флебографию, а использует минимальное количество контраста для определения позиции наконечника катетера . Риск тромбоэмболии может быть снижен за счет исследования гемостаза перед процедурой и применения гепарина по показаниям после нее.

Использование ССВЗК при дифференциальной диагностике форм ПГА эффективно снижает риск необоснованной адреналэктомии, основанной на данных КТ, при относительно невысоком риске потенциальных осложнений процедуры.

Замечания

Есть три протокола для ССВЗК:
— нестимулируемый забор крови;
— нестимулируемый забор крови в комбинации с косинтропин/кортикотропин-стимулированным (болюсное введение) забором крови;
— кортикотропин-стимулированный (непрерывной капельной инфузией) забор крови.

Одновременный двусторонний ССВЗК является сложным для выполнения методом и используется немногочисленными исследователями; большинство специалистов предпочитают применение непрерывной инфузии кортикотропина во время ССВЗК для того, чтобы:
— минимизировать стресс-индуцированные колебания уровня альдостерона;
— увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами;
— подтвердить селективность забора крови из надпочечниковых вен;
— максимизировать уровень альдостерона из АПА и избежать несекреторной фазы .

Критерии результативности метода различаются в зависимости от факта стимуляции кортикотропином. Различие между уровнями концентрации альдостерона и кортизола справа и слева должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены, которая впадает в левую надпочечниковую вену; если справа забор крови выполнен неселективно — за счет потока в нижней полой вене. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корригированный по уровню кортизола», или «кортизол-корригированный альдостерон». При использовании непрерывной инфузионной кортикотропин-стимуляции для подтверждения односторонней продукции альдостерона диагностическим значением является соотношение кортизол-корригированного уровня альдостерона 4: 1 между стороной с повышенной секрецией и низким уровнем секреции . Соотношение меньше чем 3: 1 наводит на размышления о двусторонней причине гиперсекреции альдостерона . При использовании вышеуказанных диагностических значений для выявления односторонней гиперпродукции альдостерона (при АПА и ОНГ) чувствительность ССВЗК составляет 95 %, специфичность — 100 % . У пациентов с соотношением латерализации продукции альдостерона от 3: 1 до 4: 1 достоверно судить о диагнозе нельзя, результаты ССВЗК должны быть соотнесены с клиническими проявлениями, данными КТ и вспомогательных лабораторных тестов.

Некоторые исследователи при отсутствии стимуляции кортикотропином считают эффективным латерализирующим показателем односторонней гиперсекреции альдостерона превышение соотношения 2: 1 . Другие авторы предлагают ориентироваться на сравнение уровня кортизола и альдостерона при селективном заборе с одновременно определенными показателями в периферической крови . Когда показатели, полученные из одной надпочечниковой вены, значительно (обычно по крайней мере в 2,5 раза) больше, чем на периферии (кубитальная или нижняя полая вена), а в другой надпочечниковой вене практически соответствуют периферической крови, этот факт указывает на подавление секреции в контралатеральном надпочечнике и является основанием для удовлетворительного прогноза по АГ после односторонней адреналэктомии.

Использование кортикотропина (cosyntropin)

При отсутствии стимуляции кортикотропином ССВЗК должен выполняться в утренние часы после пребывания больного ночью в лежачем положении. Этот подход помогает избежать колебания концентрации альдостерона у больных с ангиотензин-зависимыми вариантами ПГА, а также используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, оказывающего стимулирующее влияние при всех вариантах ПГА .

Применяют как болюсную, так и непрерывную инфузионную стимуляцию кортикотропином. Для непрерывной стимуляции доза препарата составляет 50 мг в час начиная за 30 мин до начала процедуры катетеризации, и инфузия продолжается в течение всего исследования . При болюсном применении кортикотропина ССВЗК выполняется дважды: до и после назначения 250 мг кортикотропина. Тем не менее некоторые исследователи считают, что при болюсной технике введения кортикотропина и одномоментном заборе крови из надпочечниковых вен страдает диагностическая точность ССВЗК, так как кортикотропин, применяемый болюсно, может фактически увеличить гиперпродукцию альдостерона из надпочечника, не имеющего АПА, в большей степени, чем при АПА .

Селективная катетеризация

Надпочечные вены катетеризируются через бедренную вену, положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста . Кровь, полученная из надпочечниковых вен и из периферии (для исключения перекрестных влияний периферийный образец берется из кубитальной или подвздошной вены), оценивается по уровню концентрации кортизола и альдостерона. Селективный забор слева типично производится при положении наконечника катетера в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом . Концентрация кортизола определяется для того, чтобы подтвердить успешность катетеризации. Соотношение концентрации кортизола в надпочечниковой и периферической вене составляет более чем 10: 1 при инфузионной стимуляции кортикотропином и более чем 3: 1 без использования стимуляции .

Нерезультативный ССВЗК

При отсутствии результата ССВЗК, что связано с неадекватным положением катетера, сомнительным соотношением латерализации, клиницист может:
— повторить ССВЗК;
— проводить лечение АМКР;
— предпринять одностороннюю адреналэктомию, обоснованную результатами других исследований (например, КТ);
— провести дополнительные исследования (маршевая проба, сцинтиграфия с йодхолестеролом).

Тест с постуральной нагрузкой (маршевая проба)

При нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ часть экспертов используют маршевую пробу. Этот тест, получивший свое развитие в 1970-е годы, основан на том, что уровень альдостерона при АПА не отвечает на постуральное (при переходе от продолжительного пребывания в горизонтальном положении к вертикальному) стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА уровень альдостерона чувствителен к малейшим изменениям уровня ангиотензина II . В обзоре 16 исследований точность маршевой пробы составила 85 % у 246 больных с хирургически подтвержденной АПА . Недостатки метода объяснены тем фактом, что часть больных с АПА чувствительны к ангиотензину II, а у части больных с ИГА не происходит изменения уровня альдостерона при постуральном тесте . Таким образом, тест имеет лишь вспомогательное значение (при нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ) .

Сцинтиграфия с йодхолестеролом

Сцинтиграфия с йодхолестеролом — I 131 -19-йодхолестеролом использовалась в 1970-е годы , с 1977 используется улучшенный вариант 6β-I 131 -йодометил-19-норхолестерол (NP-59) . Исследование с NP-59, выполненное с супрессивным подавлением дексаметазоном, показывает соответствие гиперфункции опухолевому процессу в надпочечниках. Однако чувствительность этого теста сильно зависит от размера аденомы . Поскольку захват препарата незначителен при аденомах менее чем 1,5 см в диаметре, этот метод бесполезен при интерпретации микронодулярных изменений в сравнении с КТ высокого разрешения . В связи с этим метод малоэффективен в дифференциальной диагностике форм ПГА и большинством центров не используется.

Исследование 18-гидроксикортикостерона

18-гидроксикортикостерон (18-ГКС) — результат гидроксилирования кортикостерона. У пациентов с АПА исходный утренний (в 8.00) уровень 18-ГКС плазмы, как правило, превышает 100 нг/дл, тогда как у пациентов с ИГА этот показатель ниже чем 100 нг/дл . Тем не менее точность теста недостаточна для дифференциальной диагностики форм ПГА .

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимый ПГА (2|Ө ООО).

Тестирование на семейные формы ПГА

Семейный гиперальдостеронизм I типа (СГ І) (синоним — глюкокортикоид-зависимый гиперальдостеронизм)

Синдром СГ І наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и обусловливает менее 1 % случаев ПГА . Дебют ГЗГА вариабелен и представлен либо нормальным уровнем АД, незначительно повышенным уровнем альдостерона и подавленным уровнем ренина, либо ранним проявлением АГ, резистентной к антигипертензивному лечению.

Некоторые авторы говорять о высокой вероятности ГЗГА в детском и юношеском возрасте при высокоамплитудной или стойкой АГ в сочетании с отягощенным семейным анамнезом в отношении раннего дебюта АГ или ОНМК в молодом возрасте . В исследовании Dluhy и соавт. на момент постановки диагноза ГЗГА у 50 % детей (до 18 лет) была умеренная или тяжелая АГ (АД с превышением более чем на 99-й процентиль в сравнении с нормой для возраста и пола). Litchfield и соавт. сообщают о 27 генетически доказанных ГЗГА у 376 пациентов. В семейном анамнезе у 48 % этих больных и у 18 % непосредственно самих пациентов отмечены цереброваскулярные осложнения, средний возраст дебюта АГ составил 32,0 ± 11,3 года. 70 % цереброваскулярных осложнений — ОНМК по геморрагическому типу со смертностью 61 % . Дизайн исследования не позволяет оценить уровень заболеваемости в популяции.

Генетическое тестирование методом Southern blot и полимеразная цепная реакция являются чувствительными методами выявления ГЗГА. Применение метода позволяет избежать необходимости применения не высокоточных методов исследования: суточной экскреции 18-оксикортизола и 18-гидроксикортизола и супрессивного теста с дексаметазоном . Генетическое тестирование на ГЗГА выполняется больным с ПГА, у которых отягощен семейный анамнез в отношении: 1) ПГА; 2) ОНМК в молодом возрасте; 3) дебюта АГ в молодом возрасте (например, младше 20 лет) .

Семейный гиперальдостеронизм II типа (СГ II)

Синдром СГ II наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и, возможно, генетически гетерогенен . В отличие от СГ І уровень альдостерона при СГ II не подавляется при супрессивной пробе с дексаметазоном и генетическое тестирование мутации ГЗГА — отрицательно . Семьи с СГ II могут иметь АПА, ИГА и быть клинически неотличимыми от пациентов с очевидным спорадическим ПГА . Хотя СГ II встречается чаще, чем СГ I (частота его составляет по крайней мере 7 % пациентов с ПГА), распространенность синдрома неизвестна . Молекулярный субстрат СГ II не до конца ясен, несколько исследований демонстрируют ассоциацию синдрома с изменениями хромосомного участка 7р22 .

И в конечном счете, АПА может достаточно редко выявляться при синдроме МЭН 1-го типа.

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ ОО). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение АМКР(1|ӨӨ ОО).

Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100 % пациентов с односторонними вариантами ПГА . Полное излечение АГ (АД < 140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии) отмечается примерно у 50 % (от 35 до 60 %) пациентов с АПА , послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56-77 % при целевом АД на фоне лечения < 160/95 мм рт.ст. . На момент опубликования наших рекомендаций не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни, снижением заболеваемости и смертности.

Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени с АГ и дооперационное использование двух и более антигипертензивных препаратов . С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием диагностического критерия для начального лечения АД < 160/95 мм рт.ст. , перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них: продолжительность гипертензии < 5 лет , высокое (по отношению к диагностической для ПГА величине) АРС перед операцией , высокий уровень суточной экскреции альдостерона , хороший терапевтический эффект спиронолактона перед операцией . Более общие причины для персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии , пожилой возраст и/или большая длительность АГ.

По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением времени госпитализации и числа осложнений . Поскольку ССВЗК в состоянии идентифицировать только сторону увеличения синтеза альдостерона, то органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ. Высокий послеоперационный уровень альдостерона выявляется у 10 % пациентов с односторонней АПА и у 27 % больных с выявленным многоузловым поражением .

Пациентам с односторонним вариантом ПГА, у которых по каким-либо причинам операция не проводилась, показано медикаментозное лечение. В ретроспективном исследовании 24 пациентов с АРА, в течение 5 лет леченных спиронолактоном или амилоридом, АД в среднем уменьшилось от 175/106 до 129/79 мм рт.ст. . Из них 83 % получали дополнительные антигипертензивные назначения для достижения указанного результата. Побочные эффекты спиронолактона были представлены масталгией (54 %), гинекомастией (33 %), мышечными спазмами (29 %), снижением либидо (13 %). Для пациентов с односторонним ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия .

Рекомендация о выполнении эндоскопической адреналэктомии у больных с односторонним ПГА как лечебного метода выбора имеет высокую ценность в отношении эффективности снижения АД или уменьшения числа и количества антигипертензивных средств, снижения уровня альдостерона и нормализации уровня калия крови. Преимущества метода неизмеримо выше риска операции и послеоперационного лечения.

Предоперационная подготовка

Основная цель предоперационной подготовки — нормализация АД и гипокалиемии. Это может потребовать назначения АМКР и задержать хирургическое лечение.

Послеоперационное ведение

Уровень альдостерона и активность ренина должны быть измерены непосредственно после операции , инфузия калия и спиронолактон отменены, антигипертензивная терапия сведена к возможному минимуму или отменена .

Для послеоперационная инфузии применяются в основном изотонические солевые растворы без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипокалиемией (< 3,0 ммоль/л). Послеоперационная гиперкалиемия может являтся следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералкортикоидной функции контралатерального надпочечника . В редких случаях может требоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинеффом).

Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1-6 месяцев после односторонней адреналэктомии при АПА, но продолжительность этого периода у части больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 месяца после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника .

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением антагонистов минералкортикоидных рецепторов (1|ӨӨ ОО) в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Двусторонний вариант ПГА представлен ИГА, двусторонними АПА и ГЗГА. По сводным данным литературы, при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэктомия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ . В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования относительно эффективности лекарственного лечении ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько фармакологических стандартов лечения.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМКР эффективно снижают АД и обеспечивают независимую от АГ органную защиту от избытка минералкортикоидов.

Спиронолактон

Более сорока лет является препаратом выбора в медикаментозном лечении ПГА. Сводные данные обследования 122 больных ИГА продемонстрировали снижение систолического АД на 25 %, диастолического — на 22 % в ответ на 50-400 мг спиронолактона в день в течение 1-96 месяцев . В другом исследовании 28 больных с АГ и уровнем АРС > 750 пмоль/л (27 нг/дл)/нг/мл/ч не подтверждался ПГА по данным пробы с физраствором, при КТ не было данных за опухоль надпочечника, тем не менее терапия (25-50 мг/день) снижала потребность в антигипертензивных средствах.

Появление гинекомастии при лечении спиронолактоном является дозозависимым эффектом. В исследованиях приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9 % больных после 6 месяцев лечения в дозе < 50 мг в день и у 52 % пациентов при лечении спиронолактоном в дозе > 150 мг в день .

Точный уровень менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе при терапии спиронолактоном неизвестен. Близкий по структуре препарат канренон (калия канреноат) характеризуется меньшим количеством сексуальных расстройств, связанных с побочными эффектами стероидов. Тиазидные диуретики (триамтерен, амилорид), назначенные в небольших дозах, позволяют снизить дозу спиронолактона и таким образом уменьшить его побочные эффекты.

Эплеренон

Эплеренон — новый селективный АМКР, в отличие от предшественников не является агонистом прогестерона, не имеет антиандрогенного эффекта , в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов меньше, чем у спиронолактона. Применяется в лечении эссенциальной АГ в США и Японии и для коррекции постинфарктной сердечной недостаточности в США и многих других странах. Активность эплеренона как АМКР составляет около 60 % активности спиронолактона; преимущества препарата несколько омрачаются высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА. Для оптимального эффекта препарат назначается дважды в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона.

Другие препараты

Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и триамтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность в сравнении со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза . В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия .

В отношении эффективности у больных ПГА блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов исследования малочисленны. Антигипертензивное действие препаратов этих групп не зависит от уровня альдостерона. Исследования, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, не оценивают отдаленных результатов терапии. Перспективно направление по разработке ингибиторов альдостеронсинтетазы.

Рекомендация эффективна в отношении лечения АГ, гипокалиемии, специфических (минералкортикоидзависимых) сердечной недостаточности и нефропатии всего одним препаратом. Ценность рекомендации снижается из-за побочных эффектов спиронолактона (гинекомастия и эректильная дисфункция у мужчин, менструальные расстройства у женщин). Несмотря на высокую стоимость, при выраженных побочных эффектах спиронолактона более селективный эплеренон является альтернативным препаратом.

Замечания

При двусторонней гиперплазии надпочечников начальная доза спиронолактона 12,5-25 мг однократно, ежедневно. Эффективная доза титруется постепенно до максимальной дозы 100 мг в день. Стартовая доза для эплеренона — 25 мг два раза в день. Для больных с III стадией ХПН спиронолактон и эплеренон имеют более высокий риск гиперкалиемии, для больных с IV стадией ХПН препараты противопоказаны.

4.3. Пациентам с ГЗГА рекомендовано использование минимальной титрованной дозы глюкокортикоидов, которая нормализует АД и уровень калия сыворотки. Лечение с применением АМКР не является в данном случае предпочтительным (1|ӨӨ ООО).

Лечение ГЗГА проводится глюкокортикоидами с целью частичной супрессии кортикотропина. Рекомендовано использование синтетических глюкокортикоидов (дексаметазон или преднизолон), действующих длительнее гидрокортизона. В идеале — прием препарата ночью для эффективной супрессии утреннего, физиологически повышенного уровня кортикотропина. Для оценки эффективности терапии и предотвращения передозировки необходимо определение АРП и концентрации альдостерона. Ятрогенный синдром Кушинга вызывает задержку роста у детей , поэтому должна использоваться минимальная доза глюкокортикоида, которая нормализует АД и корректирует гипокалиемию . Рассматриваемое лечение не всегда нормализует АД, в этих наблюдениях назначают АМКР. В связи с тем, что при ГЗГА лечению часто подвергаются дети, эффекты спиронолактона, связанные с задержкой роста и антиандрогенными эффектами, делают актуальным применение эплеренона.

Лечение ГЗГА эффективно с точки зрения предотвращения потенциальных последствий гиперальдостеронизма, однако ценность лечебного эффекта снижена побочными эффектами постоянного приема глюкокортикоидов.

Замечания

Начальная доза дексаметазона для взрослых 0,125-0,25 мг ежедневно, для преднизолона 2,5-5 мг ежедневно. Прием препарата желателен в ночное время.

Для цитирования: Коротин А.С., Посненкова О.М., Шевченко О.В., Генкал Е.Н., Киселев А.Р., Попова Ю.В. Первичный гиперальдостеронизм под маской резистентной эссенциальной гипертензии: редкое заболевание или редкий диагноз? // РМЖ. 2015. №15. С. 908

Введение

Симптоматическая артериальная гипертензия (АГ) составляет значительную долю вструктуре причин резистентной гипертензии . Одной изчастых, норедко выявляемых причин симптоматической АГявляется первичный гиперальдостеронизм (ПГА). Вклинической практике кардиолога такой диагноз встречается нечасто, несмотря нато, что АГ- наиболее постоянный симптом ПГА, итакие пациенты, как правило, обращаются замедицинской помощью именно попричине повышения давления.

ПГА - клинический синдром, обусловленный избыточной продукцией альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников . В настоящее время выделяют несколько форм ПГА (табл. 1), среди которых чаще всего встречается изолированная односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома надпочечника .

Ранее считалось, что ПГА встречается лишь у 0,05–2% лиц с АГ. Появление и внедрение в клиническую практику скрининга привели к повышению выявляемости этого состояния, и в настоящее время около 10% случаев резистентной АГ связывают с гиперальдостеронизмом. Однако систематический учет случаев ПГА в клинической практике, как правило, не ведется. Поэтому отсутствуют и актуальные отечественные данные о распространенности ПГА.

У ПГА нет специфичных симптомов, что чрезвычайно затрудняет диагностику данного состояния. Наиболее частым клиническим проявлением является АГ, которая встречается в 75–98% случаев. Группу, где наиболее вероятно выявить гиперальдостеронизм, составляют больные с дебютом АГ в молодом возрасте, пациенты с тяжелой или резистентной АГ, т. е. контингент сугубо кардиологического профиля. Вместе с тем в рекомендациях по АГ уделено мало внимания проблеме диагностики и лечения ПГА. Наиболее подробные клинические рекомендации по ПГА подготовлены Международным эндокринологическим обществом. Но даже в этом детальном клиническом руководстве отсутствуют алгоритмы динамического наблюдения за больными, в т. ч. после оперативного лечения.

В клинической картине ПГА кроме гипертензивного также встречаются нейромышечный и дизурический синдромы. Мышечная слабость, судороги, парестезии наблюдаются у 38–75% больных. Около 50–70% пациентов отмечают полиурию, полидипсию, никтурию. По данным ряда исследований, только у 20–70% больных встречается гипокалиемия, т. е. уровень калия в крови, определение которого входит в стандарт обследования больных АГ, является недостаточно чувствительным методом и поэтому не подходит для скрининга . Основной метод скрининга - определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС). Правила подготовки к определению АРС представлены в таблице 2. Пациентам, у которых по результатам определения АРС подозревается ПГА, рекомендовано выполнить один из четырех подтверждающих тестов (табл. 3):

• с натриевой нагрузкой;
• с изотоническим раствором натрия хлорида;
• супрессивный тест с флудрокортизоном;
• с каптоприлом.

Если наличие ПГА подтверждено по данным тестирования, необходимо определить источник гиперпродукции альдостерона. Для этого может быть использовано несколько методик :

• Компьютерная томография (КТ) надпочечников - позволяет определить размеры и структуру надпочечников, выявить опухоли.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников - позволяет определить размеры и структуру надпочечников, но обладает несколько меньшим пространственным разрешением, чем КТ, и является более дорогим методом.
• Сравнительный селективный венозный забор крови - стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения от двустороннего.
• Больным с дебютом гиперальдостеронизма в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию или острому нарушению мозгового кровообращения в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимую форму ПГА.

Другие ранее применявшиеся методики - тест с постуральной нагрузкой, сцинтиграфия с йодхолестеролом, исследование 18-гидроксикортикостерона - малоэффективны в дифференциальной диагностике ПГА.

Тактика лечения зависит от морфофункционального типа заболевания. При одностороннем ПГА - односторонней надпочечниковой гиперплазии или альдостерон-продуцирующей аденоме надпочечников - оптимальным вариантом лечения является эндоскопическая адреналэктомия. После операции у 30–60% больных наблюдается стабилизация АД без дальнейшей гипотензивной терапии, у трети пациентов удается снизить количество гипотензивных препаратов.

При отказе от операции и в неоперабельных случаях следует использовать антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяются при двусторонней гиперплазии надпочечников. Препаратом первой линии является спиронолактон, а при плохой индивидуальной переносимости или развитии побочных эффектов - эплеренон. В случаях глюкокортикоид-зависимого ПГА следует использовать минимальные титровальные дозы глюкокортикостероидов и лишь при неэффективности стероидной терапии добавить к лечению антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Несмотря на развитие диагностических методик и наличие клинических рекомендаций, выявление ПГА в повседневной практике кардиолога остается достаточно проблематичным. Иллюстрацией проблем диагностики является случай впервые выявленного ПГА у больной с 20-летним стажем рефрактерной АГ.

Клинический случай

Больная Л., 61 года, обратилась в специализированную кардиологическую клинику в связи с дестабилизацией АД в течение последнего месяца, выраженной слабостью, утомляемостью, снижением работоспособности.

О повышении АД пациентке известно в течение 20 лет. Она отмечает частые кризы с максимальным повышением АД до 200 и 110 мм рт. ст., которые сопровождаются ощущением общей слабости, головокружением, тяжестью в голове. Около 10 лет назад перенесла гипертонический криз, осложнившийся развитием острой гипертонической энцефалопатии с мнестическими нарушениями. В течение последних 5 лет отмечает появление одышки при физической нагрузке (подъем до 2-го этажа, ходьба в гору) и периодические отеки ног. В течение года беспокоят эпизоды неритмичного сердцебиения и перебои в работе сердца. Однократно госпитализировалась с пароксизмом фибрилляции предсердий, который зарегистрирован на электрокардиограмме (ЭКГ). В настоящее время регулярно принимает комбинацию амлодипина и валсартана 160/10 мг/сут, индапамид 1,5 мг/сут, бисопролол 2,5 мг/сут, этацизин 50 мг 3 р./сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг/сут. На фоне терапии АД поддерживается на уровне 150 и 100 мм рт. ст., периодически беспокоят перебои в работе сердца.

Из анамнеза также известно, что пациентка страдает мочекаменной болезнью с двумя эпизодами отхождения конкремента.

Пациентка среднего телосложения. При объективном осмотре выявлено смещение левой границы сердца до срединно-ключичной линии, над аортой акцент II тона. ЧСС 72 уд./мин. Дефицита пульса нет. АД 150 и 100 мм рт. ст. Пациентка отмечает учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости. Поколачивание по поясничной области безболезненное. Другие органы и системы - без особенностей.

В общем анализе крови отклонения не выявлены. В общем анализе мочи определено снижение удельного веса до 1009, при микроскопии осадка - аморфные фосфаты в значительном количестве. Остальные параметры в норме. В биохимическом анализе крови определяется дислипидемия (общий холестерин - 6,5 ммоль/л, триглицериды - 1,1 ммоль/л, ЛПНП - 4 ммоль/л, ЛПВП - 1,8 ммоль/л). При исследовании электролитов крови Na+ - 143 ммоль/л, К+ - 2,8 ммоль/л, Cl- - 98,3 ммоль/л.

На ЭКГ определяется синусовый ритм с ЧСС 60 уд./мин, электрическая ось сердца расположена нормально, частые, монотопные, мономорфные, желудочковые экстрасистолы, зубец Т сглажен, волны U в отведениях V1-V4 (рис. 1).

При холтеровском мониторировании ЭКГ: основной ритм - фибрилляция предсердий. В вечерние и дневные часы регистрировалась частая политопная желудочковая эктопическая активность.

При эхокардиографии размеры полости левого желудочка - в пределах нормы. Небольшая гипертрофия левого желудочка. Толщина миокарда в диастолу до 1,2 см. Индекс массы миокарда - 98 г/м2. Достоверных нарушений локальной сократимости левого желудочка не выявлено. Глобальная сократимость левого желудочка не снижена. Фракция выброса левого желудочка - 60%. Диастолическая функция левого желудочка нарушена по релаксационному типу. Признаков декомпенсации кровообращения по большому и малому кругу кровообращения не выявлено.

При ультразвуковом исследовании почек выявлена избыточная подвижность правой почки, область надпочечников не изменена.

С учетом рефрактерности АГ, жалоб больной на выраженную слабость и учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости, лабораторных данных (гипокалиемия: К+ 2,8 ммоль/л) было высказано предположение о наличии у пациентки гиперальдостеронизма.

С учетом рекомендаций по подготовке к определению АРС в лечении были отменены все гипотензивные препараты, способные оказать влияние на результат исследования. Для контроля АД были назначены верапамил 240 мг/сут, доксазозин 4 мг/сут. Через 4 нед. у пациентки исследован уровень альдостерона и ренина крови. Получен результат: альдостерон - 370 пг/мл (норма: 13,0–145,0 пг/мл), ренин <0,50 мкМЕ/мл (норма: 4,4–46,1 мкМЕ/мл). Выполнена МРТ надпочечников, где выявлено объемное образование в правом надпочечнике размером 1,8×1,5 см. Пациентка консультирована эндокринологом и хирургом, рекомендовано оперативное лечение. Была выполнена эндоскопическая односторонняя адреналэктомия. После операции продолжен прием соталола в дозе 40 мг 2 р./сут (в связи с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий), АСК - 75 мг/сут, аторвастатина - 20 мг/сут. Через 1 мес. после операции выполнен суточный мониторинг АД. Выявлено повышение систолического АД в течение суток. При холтеровском мониторировании ЭКГ определяется синусовый ритм с частыми желудочковыми экстрасистолами, преимущественно в вечерние и ночные часы. К лечению добавлены валсартан 160 мг/сут и амлодипин 5 мг/сут. От приема пероральных антикоагулянтов пациентка отказалась. На фоне проводимой терапии перебои в работе сердца не беспокоят, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. АД стабилизировалось на уровне 130–140 и 80 мм рт. ст., показатель К+ нормализовался (К+ 5,1 ммоль/л). От повторного исследования уровня альдостерона и АРП пациентка отказалась.

Обсуждение

За последние десятилетия арсенал гипотензивных препаратов значительно расширился. Но несмотря на это, у большинства больных АГ не удается достичь целевого уровня АД . Одной из частых причин резистентной АГ является ПГА.

В 1994 г. в США были опубликованы результаты масштабного исследования, включавшего 4429 пациентов, в котором оценивали распространенность вторичных форм АГ. Распространенность вторичных форм АГ составила 10,2%, наиболее часто встречающейся формой стала АГ, связанная с патологией почек и их артерий. Следующей по значимости причиной АГ стал ПГА .

Похожие результаты получены в российском многоцентровом исследовании РЕГАТА. В нем приняли участие 532 больных с неконтролируемой АГ. 89,3% пациентов имели первичную резистентную АГ, вторичную АГ - 10,7% больных. При этом ПГА был выявлен у 15,8% - третий показатель среди всех причин симптоматической АГ .

Еще большая распространенность ПГА выявляется при скрининговом определении уровня ренина и альдостерона. В исследовании P. Mulatero et al., в котором приняли участие 5 крупных медицинских центров с 5 континентов, определение АРС в качестве скрининга привело к увеличению выявляемости ПГА в 5–15 раз в зависимости от центра .

Высокую распространенность ПГА показало также исследование, проведенное в Чили. У 10,3% больных с эссенциальной АГ при определении АРС выявлен ПГА. Интересно, что частота встречаемости ПГА зависела от степени повышения АД. Так, при 1-й степени АГ гиперальдостеронизм выявлен у 1,99% пациентов, а при 2-й и 3-й степени АГ - уже у 8,02% и 13,2% больных соответственно .

Таким образом, реальная распространенность ПГА в России, как и во всем мире, в настоящее время недооценена, и она может оказаться значительной, учитывая широкую распространенность АГ среди населения.

В то же время, в случае своевременно и обоснованно выполненной адреналэктомии, по данным A. M. Sawka et al., у 33% больных с односторонним поражением удается достичь целевых цифр АД без приема гипотензивных препаратов . Еще более оптимистичные результаты были получены в ходе наблюдения за 30 пациентами с ПГА после проведения адреналэктомии. У 29 больных из 30 нормализовался уровень калия. АГ сохранилась только у 10 из 30 пациентов, при этом у 9 из них удалось уменьшить объем медикаментозной терапии . В похожем исследовании, опубликованном в 2012 г., у 68 из 124 (54,8%) пациентов после адреналэктомии АД нормализовалось, у 43 (34,4%) удалось добиться контроля АД меньшим количеством препаратов, и только у 13 (10,8%) больных сохранялась резистентная АГ . В этих исследованиях было показано, что при одностороннем поражении наиболее важным предиктором положительного исхода лечения является стаж заболевания, т. е. своевременно поставленный диагноз и своевременно проведенная адреналэктомия с большой вероятностью позволяют излечить АГ, в то время как длительный стаж заболевания ассоциирован с худшим исходом оперативного лечения.

В представленном клиническом случае пациентка с ПГА длительное время наблюдалась у терапевта и кардиолога по месту жительства по поводу тяжелой АГ. Мнение о возможном ПГА возникло только после того, как врач обратил внимание на гипокалиемию и симптомы дизурии, по поводу которых сама пациентка активных жалоб не предъявляла. Больная после консультации эндокринолога была направлена к хирургу, который провел адреналэктомию. Проведенная операция не избавила больную от АГ, но позволила добиться целевых значений АД, снизить дозу гипотензивных препаратов, значительно улучшить самочувствие. Дальнейшее наблюдение за больной продолжил врач-кардиолог в связи с необходимостью контроля уровня АД.

Именно врачи-кардиологи должны быть наиболее ориентированы на выявление ПГА, в особенности у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени, резистентной АГ, с сочетанием АГ с гипокалиемией и при отягощенном семейном анамнезе. При подозрении на ПГА, в соответствии с международными рекомендациями, следует проводить скрининг с определением АРС.

При верификации диагноза ПГА врачи сталкиваются с рядом сложностей. Первой является необходимость контроля за уровнем АД у пациента с тяжелой АГ в период подготовки к определению АРС с помощью ограниченного числа препаратов, что может спровоцировать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Вторая заключается в сложности диагностических методик, которые требуют значительных материальных затрат. Третья связана с отсутствием технической возможности проведения диагностических процедур в лечебном учреждении. Последние две ситуации, а также явная картина альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечников приводят к необоснованному оперативному вмешательству при гормонально-неактивных аденомах надпочечников . Чтобы избежать необоснованных оперативных вмешательств, а также избыточных материальных затрат в связи с дорогостоящими исследованиями, необходимо использовать единый алгоритм ведения пациента на всех этапах лечения. Международные клинические рекомендации по ПГА содержат сведения, руководствуясь которыми врач может заподозрить ПГА, провести скрининг на ранних этапах с последующими диагностическими исследованиями, обеспечить адекватное лечение. Алгоритм динамического наблюдения за больным в настоящее время отсутствует.

Заключение

В ежедневной практике врачи должны помнить о ПГА как о причине резистентной АГ. Представленный клинический случай иллюстрирует недостаточное использование методов диагностики ПГА в повседневной практике. Это приводит к постановке неверного диагноза и отсутствию адекватного лечения. Выполнение клинических рекомендаций позволит своевременно поставить диагноз и провести необходимое лечение. В подавляющем большинстве случаев это избавит пациента от АГ или смягчит ее течение, что позволит снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Чихладзе Н.М., Чазова И. Е. Вторичные формы артериальной гипертензии. // Доктор.ру. 2011. Т. 60 (1). С. 5-10.
2. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93 (9). P. 3266-3281.
3. Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В. и др. Диагностика первичного гиперальдостеронизма // Проблемы эндокринологии. 2010. № 2. С. 47-52.
4. Подзолков В.И., Родионов А. В. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение // Артериальная гипертензия. 2004. № 10 (2). С. 109-114.
5. Young W. F. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome // Clin. Endocrinol. 2007. Vol. 66. P. 607-618.
6. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003—2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 10 (1). С. 9-13.
7. Лечение трудноконтролируемой артериальной гипертонии: роль блокаторов АТ1-рецепторов и тиазидных диуретиков // Клиническая фармакология и терапия. 2010. № 19 (4). С. 5-10.
8. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. № 14 (4). С. 4-14.
9. Посненкова О.М., Коротин А.С., Киселев А.Р. и др. Выполнение рекомендованных мероприятий по борьбе с факторами риска у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью: данные российского регистра 2014 года // Кардио-ИТ. 2015. № 2 (1). С. e0102.
10. Anderson G. H. Jr , Blakeman N., Streeten D. H. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients // J. Hypertens. 1994. Vol. 12 (5). P. 609-615.
11. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А. В. Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ПРИМА «Резистентная Гипертония артериальная — причины и механизмы развития». Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии в Российской Федерации // Системные гипертензии. 2010. № 3. C. 34-41.
12. Mulatero P., Stowasser M., Loh K.C. et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents // Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 1045-1050.
13. Mosso L., Carvajal C., Gonzalez A. et al. 2003 Primary aldosteronism and hypertensive disease // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 161-165.
14. Sawka A.M., Young W.F., Thompson G.B. et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. P. 258-261.
15. Rossi H., Kim A., Prinz R. A. Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy // Am. Surg. 2002. Vol. 68. P. 253-257.
16. Celen O., O’Brien M.J., Melby J.C., Beazley R. M. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism // Arch. Surg. 1996. Vol. 131. P. 646-650.

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — собирательное понятие, которое характеризуется близкими клиническими симптомами, биохимическими показателями, но существенно отличается по патогенезу. К нему относятся синдром Конна (альдостерома), двусторонняя мелкоузелковая или диффузная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, дексаметазонзависимый гиперальдостеронизм.

В настоящей статье речь пойдет о первичном идиопатическом гиперальдостеронизме (ПИГА), при котором наблюдается двусторонняя диффузная или мелкоузелковая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников.

В основе патогенеза ПИГА лежит повышенная секреция альдостерона надпочечниками, не зависящая от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это заболевание диагностируется редко в связи с тем, что клиническая картина длительное время может проявляться лишь «мягкой» артериальной гипертензией (АГ), порой резистентной к проводимой патогенетически необоснованной терапии. Однако гиперальдостеронизм признан вторичной причиной гипертензии (R. J. Auchus, 2003). Наряду с АГ, могут иметь место ожирение по абдоминальному типу, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, задержка жидкости (F. Fallo и др., 2005).

Патофизиология ПИГА до конца не ясна. Причина двусторонней гиперплазии коры надпочечников при данном синдроме широко обсуждается в литературе, но единого мнения в отношении причинно-следственной связи пока нет. Тем не менее имеющиеся в литературе данные об участии в синтезе и секреции альдостерона адренокортикотропного гормона (АКТГ), ангиотензина II, предсердного натрийуретического пептида (ПНП), дофамина, серотонина, вазопрессина (В. М. Кэтайл, 2001; H. Zefebre, 2001; C. D. Malchoff и др., 1987; V. Perraudin и др., 2006) позволяют предположить, что гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников и гиперсекреция альдостерона находятся под контролем гипоталамических структур.

Подтверждением тому служат исследования A. T. Griffing и др. (1985), указывающие на роль белков дериватов проопиомеланокортина (ПОМК) и β-эндорфинов в развитии ПИГА.

Определение уровней β-эндорфина, АКТГ, кортизола, альдостерона в плазме крови у пациентов с ПИГА, альдостеромами, эссенциальной гипертонией и у здоровых людей показало их преимущественное повышение у больных с ПИГА.

Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод об их участии в патогенезе данного синдрома. В свою очередь, P. C. White (1994) на основании повышения уровня альдостерона в плазме при изменении положения тела из горизонтального на вертикальное делает вывод о наличии гиперчувствительности к ангиотензину II при этом заболевании.

При исследовании роли дофаминергических механизмов в регуляции альдостерона ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системой было показано, что продукция альдостерона находится под их контролем (R. M. Carey и др., 1979).

Экспериментальные исследования на крысах по изучению влияния ПНП на регуляцию секреции альдостерона надпочечниками показали, что ПНП тормозит этот процесс, не изменяя при этом концентрацию ренина, ангиотензина II, АКТГ и калия (K. Atarachi и др., 1985). Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод о влиянии ПНП на секрецию натрия как непосредственно, так и через торможение секреции альдостерона.

Рядом авторов (V. Perrauclin и др., 2006) в альдостеронпродуцирующих опухолях были обнаружены клетки, содержащие вазопрессин. Предполагается наличие V1а-рецепторов в альдостеронпродуцирующих опухолях, через которые АВП может осуществлять контроль секреции альдостерона. Имеется ли подобный механизм при гиперплазии коры надпочечников, пока неизвестно.

В кандидатской диссертации Т. П. Кривченко (1996) на тему патогенеза АГ при гипоталамическом синдроме пубертатного периода на основании исследования ренина, альдостерона, ПНП, дофамина было убедительно доказано, что при указанном синдроме имеют место гипоренинемия с увеличением секреции альдостерона, снижение ПНП, дофамина с увеличением АКТГ при нормальном кортизоле. Полученные результаты дают основание предположить, что имеющиеся нарушения водно-солевого баланса у данной категории пациентов обусловлено изменением регуляции секреции альдостерона со стороны гипоталамических структур, возможно, с вовлечением в процесс и АКТГ.

В то же время известно, что один из патологических вариантов ПИГА может быть обусловлен производными ПОМК, который предположительно синтезируется в промежуточной доле гипофиза вместе с другими пептидными производными (Нейроэндокринология. Ярославль: ДИА-пресс, 1999. с. 204; Дж. Теппермен и др., 1984).

У наблюдаемых нами пациентов до проведения терапии отмечалось увеличение в моче альдостерона, снижение ренина, повышенная концентрация серотонина, его метаболита 5 — оксиндолуксусной кислоты, гистамина. Последние не изменялись на фоне терапии спиронолактоном (З. И. Левитская и др., 2002, 2006), что может косвенно указывать на «заинтересованность» гипоталамических структур в развитии ПИГА.

В то же время имеется другая точка зрения на патогенез ПИГА, высказанная К. Т. Weber и др. (2002). Оcнованием для этого послужили работы ряда исследователей (Z. Krozowski и др., 1981;

M. K. Birmingham, 1984), показавших, что в различных областях мозга, включая сосудистые сплетения, имеются высокоаффинные локусы связывания с минералокортикоидами. Функциональность эпителиальных клеток сосудистого сплетения похожи на классические ткани-мишени для альдостерона. Сосудистые сплетения являются мишенью для альдостерона и его антагониста спиронолактона, а также для антагонистов рецепторов альдостерона.

Снижение уровня калия в цереброспинальной жидкости на фоне введения минералокортикоидов сочеталось с повышением АД (E. P. Gomez-Sanches, 1986). Внутрижелудочковое введение альдостерона, калия и антагониста минералокортикоидных рецепторов снижало АД. На этом основании K. T. Weber делает заключение об автономной секреции альдостерона обоими надпочечниками, которая в дальнейшем оказывает центральное действие на регуляцию АД, объема и состава цереброспинальной жидкости, вызывая развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ).

Таким образом, имеются две точки зрения, и важно решить, что первично при развитии ПИГА: нарушенная регуляция со стороны гипоталамических структур или автономная секреция альдостерона обоими надпочечниками. На наш взгляд, больше аргументов в пользу первого варианта, ибо гиперплазия и гиперфункция обоих надпочечников без стимуляции маловероятны. В то же время нельзя полностью отвергать точку зрения K. G. Weber и др. (2002). Можно предположить, что в механизме патогенеза ПИГА создается порочный круг: нарушение регуляции водно-солевого баланса со стороны гипоталамических структур происходит медленно, гиперплазируются надпочечники, увеличивается секреция альдостерона с подавлением ренина; затем альдостерон, попадая в различные области мозга, начинает оказывать минералокортикоидное воздействие на объем и состав цереброспинальной жидкости.

Клиническая картина ПИГА развивается очень медленно и на первых стадиях может быть бессимптомной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя годы, появляются симптомы, обусловленные АГ, затем при развитии гипокалиемии симптоматика усугубляется.

Клинический анализ этих случаев выявил ряд общих симптомов у всех больных. Большинство из них составляли женщины в возрасте от 30 до 50 лет. Все имели АГ, диастолическое давление не превышало 120 мм рт. ст., 2/3 из них страдали головными болями. У 20-50% наряду с головными болями отмечались дефекты полей зрения и неспецифическая ретинопатия.

Конн отмечал, что картина глазного дна была доброкачественной, отсутствовали геморрагии, экссудаты, отек сосочка зрительного нерва. На этом основании он предположил, что у данных больных имеется «мягкая» ВЧГ, которая является первопричиной данного синдрома.

Возвращаясь к истокам описания этого заболевания, необходимо отметить, что еще в 1955 г. J. Folly впервые предположил, что дисбаланс электролитов с нарушением водно-солевого обмена может быть связан с гормональными нарушениями на фоне ВЧГ. Ряд других исследователей подтвердили его мнение (R. Paterson и др., 1961; H. G. Boddie и др., 1974; J. A. Rush, 1980; J. J. Corbett и др., 1980).

Наиболее распространенными симптомами, которые встречаются при развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ), являются головная боль со зрительными расстройствами и нарушениями полей зрения или без них (J. D. Spence и др., 1980). ИВГ сопровождается различными заболеваниями, часто эндокринопатиями. В свою очередь, причиной повышения внутричерепного давления могут быть поражение сосудов головного мозга, нейроинфекция, нарушение во внутричерепном отделе венозной циркуляции, альвеолярная гиповентиляция с гиперкапнией, энцефалопатия и др.

Патофизиологические основы объясняются нарушениями в каждом из трех внутричерепных отделов: повышением объема цереброспинальной жидкости, отеком интерстиция головного мозга или повышением объема внутричерепной крови (I. Johnston и др., 1956; M. E. Raichle и др., 1978).

Сочетание ВЧГ и ПИГА впервые в отечественной литературе было описано З. И. Левитской и др. (1992, 2002 и 2006), в зарубежной (Англия) — K. G. Weber и др. (2002). Диагноз во всех случаях подтверждался не только клинической картиной, но и лабораторно — наличием гипоренинемического гиперальдостеронизма. Одним из ведущих клинических симптомов болезни является головная боль, которая носит хронический пульсирующий характер, иногда сопровождаясь зрительными нарушениями. Головная боль и повышение АД сочетаются нечасто, за исключением случаев резкого подъема диастолического давления до уровня выше 120 мм рт. ст. (N. H. Raskin, 1974). Одновременное измерение артериального и внутричерепного давления (I. Johnston и др., 1974) показало, что спонтанное возрастание в течение нескольких часов внутричерепного давления не сопровождается повышением артериального давления.

Эти данные могут свидетельствовать в пользу медленного развития клиники заболевания, так как причины (ВЧГ) и клиника (ПИГА) имеют временной интервал и первым симптомом является «мягкая» АГ.

K. T. Weber и др. (2002) провел анализ результатов 9 больших клинических исследований пациентов с ВЧГ, наблюдаемых с 1937 по 1987 г. Среди этих пациентов преобладали женщины (2,5: 1) в возрасте от 9 до 54 лет, преимущественно с избыточной массой тела и АГ. Среди них в группе женщин от 20 до 44 лет чаще всего выявлялось сочетание ИВГ и ожирения с АГ.

В описанных случаях частота головных болей составляла 54%. Наряду с АГ отмечались мышечная слабость, полидипсия, ночная полиурия.

Однако J. J. Corbett и др. (1982) считают, что головные боли и зрительные нарушения не являются надежными маркерами длительности ВЧГ и зависят от степени повышения внутричерепного давления.

На основании вышеизложенного, клиническая картина данного синдрома обусловлена, с одной стороны, выраженностью ВЧГ, а с другой — гиперальдостеронизмом. Повышение альдостерона через изменение Na-K баланса влияет на тонус сосудов, развивается АГ, задержка жидкости, мышечная слабость, атония кишечника, развитие внеклеточного алкалоза, нарушение углеводного обмена (B. Strauch и др., 2003).

По мнению B. Dalika и др. (2003), F. Fallo и др. (2005) нарушение метаболизма глюкозы у пациентов с ПИГА обусловлено инсулинрезистентностью и/или гипокалиемией. F. Fallo и др. (2005) считают, что метаболические нарушения, включающие в себя ожирение, дислипидемию, АГ, нарушение метаболизма глюкозы, чаще встречаются при ПГА, чем при АГ.

В последние годы профиль биологического действия альдостерона значительно расширился (K. T. Weber, 2001, 2002). Хорошо известно, что АГ и сердечная недостаточность являются основными медицинскими проблемами во всем мире, большинство пациентов (60%) имеют ишемическую кардиомиопатию с предшествующим инфарктом миокарда, в то время как у 10% выявляется кардиомиопатия неясной этиологии.

Исследования L. L. Hefner и др. (1981), E. S. Pearlman и др. (1981) констатировали повышение числа фибриллярного коллагена в коронарных сосудах при аутопсии левых желудочков у пациентов с АГ и диастолической дисфункцией в анамнезе.

При исследовании с помощью электронной микроскопии (C. Abrahams и др., 1987) были обнаружены выраженные структурные изменения компонентов внеклеточного матрикса левого желудочка. Было показано, что в состав коллагена гипертрофированного левого желудочка входят в основном коллаген I и III типов. В дальнейшем D. Chapman и др. (1990) подтвердили, что развитию фиброза предшествует увеличение экспрессии м-РНК коллагена I и III типов.

При изучении патофизиологических механизмов, ответственных за появление фиброза, было предпринято исследование с помощью наложения сдавливающего кольца на абдоминальную часть аорты ниже почечных артерий. Эта модель позволяла повышать систолическое давление левого желудочка (ЛЖ) без активации РААС. В этом случае не было обнаружено развитие фиброза, несмотря на гипертрофию ЛЖ (C. G. Brilla и др., 1990).

На основании этих исследований было высказано предположение, что рост кардиомиоцитов регулируют гемодинамические факторы, а гормональные способствуют развитию фиброза сердца. В последующие годы удалось доказать, что развитию фиброза сердца способствует ангиотензин II и альдостерон (K. T. Weber и др., 1991; K. T. Weber, 2003). Применение ингибиторов АПФ предупреждало развитие фиброза, АГ и гипертрофию ЛЖ (J. E. Jalil и др., 1991).

Лечение спиронолактоном, как в маленькой, так и в большой дозах (C. G. Brilla и др., 1990), показало, что обе дозы предотвращают развитие фиброза сердечной мышцы и в правом, и в левом желудочке. Аналогичные данные были получены и при лечении антагонистами альдостероновых рецепторов II. Исследования V. Robert и др. (1994) в Париже и M. Young и др. (1994, 1995) в Мельбурне подтвердили, что альдостерон способствует развитию патологических структурных изменений артерий миокарда и внутренних органов независимо от АД, а вышеназванные препараты оказывают кардиопротекторный эффект.

B. Pitt и др. (1999) перенесли эти экспериментальные результаты в практическую медицину, организовав международное исследование у 1600 пациентов с сердечной недостаточностью в 19 странах на 5 континентах. Было четко продемонстрировано, что малые дозы (25 мг) спиронолактона по сравнению с плацебо в сочетании с ингибитором АПФ и петлевым диуретиком снизили риск развития общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную остановку сердца и сердечную недостаточность, на 30%.

В исследовании F. Zannad и др. (2000) было выявлено, что повышенные уровни серологических маркеров синтеза коллагена I и III типов, предполагаемых факторов развития сосудистого фиброза в группе больных, прошедших курс лечения спиронолактоном, снизились. Аналогичные результаты были получены у 6600 пациентов в 37 странах при использовании малых доз эплеренона (в России не зарегистрирован) (антагониста альдостероновых рецепторов) при добавлении ингибитора АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов (B. Pitt и др., 2003).

M. Hayashi и др. (2003) сообщили об уменьшении дилатации полости ЛЖ у больных со впервые развившимся инфарктом миокарда в результате комплексного применения эналаприла и спиронолактона в течение 24 ч после реваскуляризации, по сравнению с применением одного эналаприла, и к меньшему увеличению концентрации в плазме крови проколлагена III типа в течение 1 мес.

Что касается клеточных и молекулярных механизмов действия альдостерона, то в эксперименте на крысах D. Chapman и др. (1990) наблюдали склонность к появлению периваскулярного фиброза коронарных артерий, где особую роль играют фибробласты, которые ответственны за экспрессию генов коллагена I и III типов.

Y. Sun и др. (2000, 2004) обнаружили на фоне введения альдостерона экспериментальным крысам не только прогрессирование повреждения коронарных сосудов во всем сердце, но и развитие повреждения почек. Используя иммуногистохимические метки, эти авторы выявили признаки оксидативного стресса в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах, которые первыми проникают в периваскулярное пространство коронарных артерий в правом и левом желудочках сердца. Однако эти клеточные и молекулярные реакции могут быть предупреждены при одновременном лечении антиоксидантами и спиронолактоном.

Вдобавок к миграции воспалительных клеток Campbell и др. (1995) отметили присутствие миофибробластов в местах сосудистых изменений. Y. Sun и др. (2002) установили, что эти фибробластоподобные клетки экспрессируют м-РНК коллагена I и III типов, которые способствуют фиброзу. C. Delcayre и др. (2000) сообщили о блокаде развития периваскулярного фиброза у крыс, получающих альдостерон, лозартаном, антагонистом рецептора ангиотензина II, Y. Sun и др. (2003) подтвердили эти данные в отношении валcартана.

Экспериментальные данные по влиянию альдостерона на сердечно-сосудистую систему свидетельствуют о вовлечение иммунной системы в процесс, который характеризуется повышенной экспрессией адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов и повышенным передвижением иммунных клеток между сердцем и внутренними органами, что приводит к повреждению и трансформации сосудов в этих органах (K. T. Weber, 2003).

Приведенные исследования свидетельствуют о наличии при ПИГА взаимодействия, включающего гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и иммунную систему, с развитием оксидативного стресса. Доклиническое состояние стимуляции иммунной системы приводит к инвазии коронарных артерий с развитием кардиальной патологии.

Об ассоциации ПИГА с ВЧГ необходимо помнить при наличии в анемнезе заболеваний, которые могли стать причиной ВЧГ (травмы черепа, сотрясение мозга, нейроинфекции и др.). Следующие симптомы, такие как АГ, головная боль, задержка жидкости, увеличение массы тела, мышечная слабость и др., должны навести врача на мысль о ПГА. Недавнее использование скринингового теста — определение отношения альдостерон/ ренин — повысило выявляемость ПГА. (K. D. Gordon, 1995; E. G. Biglieri, 1995; H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004).

Использование данного теста в отделении гипертонии госпиталя в Австралии в 10% случаев выявляло ПГА. У данных больных аденомы и гиперплазии надпочечников распределялись в равной степени. Однако гипокалиемия у пациентов с гиперплазией надпочечников была выявлена лишь у 22% пациентов. По мнению K. D. Gordon и др. (1994), среди больных с эссенциальной гипертонией применение вышеназванного теста позволило выявить ПГА у 40 пациентов из 159.

Опираясь на собственный опыт и данные других авторов (M. Stowesser, 1995; C. E. Fardeller, 2000; S. Abdelhamid, 1996), K. D. Gordon (1995) подтверждает, что нормокалиемические формы ПГА перестали быть редкостью. По его мнению, ПГА может быть наиболее распространенной причиной АГ, которая лечится специфическими методами и потенциально излечивается.

Другие авторы (H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004) высказывают мнение о том, что предложенный скрининговый тест является главным в диагностике ПГА независимо от показателей калиемии и в меньшей степени находится под влиянием гипотензивных препаратов. Авторы также считают, что среди недавно диагностированных случаев ПГА доля ПИГА, который следует лечить медикаментозно, может превышать долю альдостеронпродуцирующих аденом.

H. Ignatowska-Switalska и др. (1997), T. Iwaoka и др. (1993) в качестве одновременного метода диагностики ПГА и реноваскулярной гипертензии предлагают пробу с каптоприлом. Активность ренина плазмы и концентрация альдостерона плазмы определялись до и через 60-90 мин после применения 25 и 50 мг каптоприла в положении лежа при нормальном потреблении NaCl.

Авторы пришли к выводу, что тест с каптоприлом имеет 100%-ную чувствительность, 83%-ную специфичность и 82%-ную прогностическую значимость для диагноза ПГА. Однако, по их мнению, у некоторых пациентов с эссенциальной гипертензией могут появиться ложноположительные или сомнительные результаты.

В 1994 г. в клиническом обзоре, посвященном диагностике и лечению ПИГА, ряд авторов (I. D. Blumenfeld и др.) поставили цель охарактеризовать клинические и биологические особенности ПГА и оценить диагностические тесты, которые помогают дифференцировать синдром ПИГА от хирургически излечиваемых форм. Контролировались артериальное давление, уровень электролитов в сыворотке и моче, уровень ренина и альдостерона в положении лежа и стоя, ПНП, кортизол (из надпочечниковой вены) у 56 больных, из которых 34 человека страдали аденомами и 22 — гиперплазией надпочечников. Снижение АД быстрее происходило у молодых пациентов с аденомами, имевших более низкую активность ренина плазмы. У больных с аденомами секреция альдостерона локализована в одном из надпочечников и не повышается в течение теста с ортостатической стимуляцией — в отличие от пациентов с гиперплазией надпочечников.

Наряду с клинической и лабораторной диагностикой ПГА изучались морфологические изменения в диффузно-гиперплазированных надпочечниках. K. D. Gordon (1995) указывает на два подтипа морфологических изменений в надпочечниках при ПГА:

1-й подтип — аденома, гроздевидные клетки и резистентность к ангиотензину II;

2-й подтип — гломерулезноподобные клетки и восприимчивость к ангиотензину II, что диагностируется как гиперплазия коры надпочечников.

• солитарная аденома в одном надпочечнике с атрофией окружающей коры;
• солитарная аденома в сочетании с узелковой гиперплазией, как правило двусторонней.

При аденоматозе и гиперплазии были отмечены не только морфологические, но и функциональные отличия. Содержание альдостерона было выше при аденоматозе, чем при гиперплазии. Соответственно и АГ была тяжелее в первом случае.

Результаты морфометрии (P. F. Plouin и др., 2004) надпочечников у пациентов с эссенциальной АГ по сравнению с людьми с нормальным уровнем АД показали увеличение ширины коркового слоя, преимущественно за счет пучковой зоны, увеличение ядер клеток клубочковой и пучковой зон. Авторы предполагают вторичный характер АГ вследствие повышенной стимуляции гипоталамической природы.

На основании вышеизложенного становится очевидным, что распространение ПГА среди пациентов с АГ — нередкое явление. Исследование отношения альдостерон/ренин является наиболее удобным и информативным тестом для постановки диагноза.

Диагноз ПГА, поставленный на основании клиники, лабораторных исследований, обязательно должен быть подтвержден результатами КТ и ЯМР с целью исключения или подтверждения аденомы надпочечника или двусторонней гиперплазии. В случае обнаружения гормонпродуцирующей гиперплазии показано оперативное лечение. При наличии двусторонней гиперплазии назначается консервативное лечение, так как, по мнению ряда авторов (S. D. Blumenfeld и др., 1994; P. F. Plouin и др., 2004), у данной категории больных после операции отсутствует клинический эффект и даже, по мнению K. D. Gordon (1995), увеличивается продукция альдостерона.

В случае гиперплазии обоих надпочечников хороший эффект наблюдается при лечении низкими дозами спиронолактона или амилорида (K. D. Gordon, 1995).

Медикаментозное лечение при ПИГА включает в себя препараты широкого спектра действия, направленные непосредственно на патогенетические звенья, т. е. уменьшение чувствительности рецепторов к альдостерону, антагонисты альдостерона (спиронолактон), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин), калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), антагонист a-адренорецепторов (доксазозин, празозин), ингибиторы АПФ (каптоприл и др.), препараты калия.

По нашему опыту (З. И. Левитская, 2006), наиболее результативным в плане снижения артериального давления, веса, улучшения общего состояния является антагонист альдостерона при монотерапии или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов и АПФ.

Таким образом, все вышесказанное свидетельствует о важности диагностики данного заболевания, оценки клинического состояния и возможности коррекции метаболических нарушений, развившихся в результате гиперальдостеронизма. ПИГА лечится консервативно, но с учетом терапии первопричины, т. е. ВЧГ, которая должна вовремя диагностироваться и, по возможности, компенсироваться препаратами, улучшающими функцию клеток мозга (циннаризин) и снижающими ВЧГ (ацетазоламид).

Описанный синдром ПИГА, развившийся в результате ВЧГ, проявляясь вначале клинически мягкой АГ, со временем становится главной проблемой здравоохранения из-за развития примерно у 10% этих пациентов кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Поэтому доклиническая диагностика синдрома ПИГА и патогенетически подобранная терапия способны предупредить тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

З. И. Левитская , кандидат медицинских наук
А. А. Вабищевич
Е. В. Перистая
ММА им. И. М. Сеченова, Москва