Показанием к комбинированному лечению может явиться развитый опухолевый процесс, соответствующий, по данным комплексного обследования, стадиям pT36N0M0, pT4N0M0, pTMN,N0 с быстрым ростом первичной опухоли, экзофитной формой роста, наличием изъязвления новообразования, перифокальной воспалительной реакции, сателлитов, признаков регионарных метастазов, а также ухудшающих прогноз обстоятельств.
Противопоказанием к комбинированному лечению служат отдаленные метастазы, тяжелые сопутствующие заболевания, тяжелое общее состояние и преклонный возраст больных.
Комбинированное лечение слагается из радикального хирургического вмешательства и других, дополнительных видов воздействия на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения, используемых перед, во время и (или) после операции.
Наиболее распространенный компонент комбинированного лечения - предоперационная лучевая терапия, основной целью которой в операбельных случаях является девитализация опухоли. В результате создаются условия для более абластичного проведения хирургической операции, профилактики местно-регионарных рецидивов и снижения вероятности отдаленного метастазирования.
По рекомендациям сотрудников МНИОИ им. П.А. Герцена, предоперационное облучение первичной опухоли следует проводить с помощью аппаратов близкофокусной рентгенотерапии или электронным пучком в разовой дозе 4 - 5 Гр. с включением в поле облучения неизмененной кожи на расстоянии 3 см. от краев опухоли. В процессе облучения поле постепенно уменьшают так, что четвертая часть дозы приходится на зону, занятую самой опухолью. Суммарная доза составляет 80 - 100 Гр. При метастазах в регионарных лимфатических узлах проводят дистанционную гамма-терапию в суммарной очаговой дозе 40 - 45 Гр; первичный очаг и зону расположения метастазов облучают одновременно. Хирургическое вмешательство на первичной опухоли и регионарных лимфатических узлах производят после стихания кожной реакции, а при ее отсутствии - сразу по окончании лучевой терапии.
В задачи предоперационного облучения входят: снижение биологического потенциала опухоли, тотальное повреждение субклинических очагов опухолевого роста, уменьшение объема, ограничение, купирование параканкрозного воспаления, в задачи послеоперационного - повреждение отдельных, оставшихся в ране опухолевых клеток и субклинических очагов опухолевого роста.
Среди физических факторов, модифицирующих радиочувствительность злокачественных новообразований, одно из ведущих мест занимает искусственная гипертермия. Биологическая целесообразность применения гипертермии теоретически обоснована и доказана многочисленными экспериментальными исследованиями. Установленные различия физико-химических свойств опухолевых и нормальных тканей создают реальные предпосылки для избирательного повреждающего и сенсибилизирующего действия гипертермии на опухоль. В результате прямой повреждающий эффект гипертермии на опухоль реализуется через ингибицию синтеза нуклеиновых кислот, белка, торможение кровотока, снижение рН, ингибицию дыхания, активацию лизосом. Усиливающий же противоопухолевый эффект гипертермии связан с сенсибилизацией опухолевых клеток к радио- и химиотерапии через модификацию митотического цикла, улучшение трансмембранного переноса, повышение чувствительности к лекарственным препаратам, иммунного ответа организма. Вследствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться, по крайней мере на 1-2° С больше, чем окружающие ткани, при этом усиливается их тепловое повреждение и эффект последующего облучения. В конечном счете под влиянием гипертермии (например, в диапазоне 42-43°С, 30-60-120 мин.) в опухолях, в отличие от нормальных тканей, возникают продолжительные по времени и глубокие, вплоть до необратимых, микроциркуляторные нарушения. Обеспечивается разнонаправленный радиомодифицирующий эффект в отношении опухолевых и нормальных тканей, при этом расширяется радиотерапевтический интервал.
В связи с особенностями биологии опухолевого роста и развития меланом, характеризующимися склонностью к быстрому распространению процесса вообще и вскоре после хирургического вмешательства на первичном очаге в частности, наиболее патогенетическими представляются методы, включающие общие воздействия. Особенно целесообразными и необходимыми они становятся при прогностически неблагоприятных формах заболевания и наличии отягчающих прогноз обстоятельств. В таких случаях, как и при развитых и генерализованных формах заболевания, применяется комплексное лечение.
Как известно, под комплексным лечением понимают такой вид терапии, в который входят два или несколько разнородных воздействий на опухолевый процесс, но при этом обязателен хотя бы один метод лечения, направленный на уничтожение опухолевых клеток, циркулирующих в кровяном русле или осевших в тканях за пределами местно-регионарной зоны поражения (химио, гормонотерапия и т. д.). Комплексному лечению больных меланомой посвящено большое число исследований. Приводимые разными авторами результаты противоречивы, так что разработка эффективных схем комплексного лечения меланомы представляет собой весьма актуальную проблему современной онкологии.
В план комплексного лечения меланом входит ряд противоопухолевых воздействий: хирургическое, электрохирургическое, лазерное удаление опухолевых образований, системная и регионарная, моно- и полихимиотерапия, лучевая терапия, в том числе паллиативная, иммунотерапия, гормонотерапия и т. д. С появлением новых лекарственных препаратов, разработкой наиболее рациональных их комбинаций и условий использования расширяются возможности комплексной терапии меланом. При этом незыблемым остается принцип адекватного применения тех или иных компонентов комплексного лечения в строгой зависимости от характера и распространенности опухолевого процесса и с учетом соматического состояния каждого конкретного больного, его функциональных резервов и возможностей.
Одним из ведущих противоопухолевых воздействий в рамках комплексного лечения является химиотерапия. Большинство исследователей считают, что химиотерапевтические воздействия сами по себе пока еще не позволяют обеспечить надежную профилактику рецидивов и метастазов меланомы, прежде всего из-за относительно низкой чувствительности ее к цитостатическим средствам, в том числе к самым современным. Возникает, следовательно, необходимость в повышении эффективности лекарственного лечения не только путем разработки и внедрения новых химиопрепаратов, но и за счет усовершенствования режимов введения лекарств, изменения условий их действия посредством применения модификаторов химиочувствительности опухолей, использования иммуностимуляторов и иммуномодуляторов.
Иммунологические аспектыв проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. В связи с этим и с учетом неудовлетворительных результатов лечения меланом кожи с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (по данным большинства авторов, пятилетняя выживаемость находится в пределах 20-30%) в последние два десятилетия были предприняты многочисленные исследования, посвященные иммуно- и химиоиммунопрофилактике рецидивов и метастазов меланомы после радикальной хирургической операции. Особое внимание в качестве агента, воздействующего на опухоль и иммунную систему, уделяется интерферону. Он входит в группу естественных белков, продуцируемых некоторыми клетками в ответ на воздействие бактерий, вирусов, опухолевых клеток.
Противопоказаниями к лечению интерфероном являются: сердечно-сосудистая недостаточность, состояние после шунтирования коронарных сосудов, нарушения мозгового кровообращения, состояние депрессии в анамнезе; возраст сам по себе не служит противопоказанием к лечению.
Следует отметить, что, по данным некоторых исследователей, при высокодозном режиме лечения интерфероном почти в 50% случаев приходится снижать дозировку из-за побочных эффектов и осложнений, так что низкодозные схемы также представляют практический интерес.
Заключение: следует отметить, что новые познания биологии опухоли приводят к разработке новых подходов к лечению метастатической меланомы. На сегодняшний день проводятся широкомасштабные исследования возможности генной терапии, вакцинотерапии, антиангиогенной терапии, моноклональных антител и др.
Под комбинированным методом следует понимать такой вид лечения, в который входят, кроме радикального, хирургического, и другие виды воздействий на опухолевый процесс в местно-регионарной зоне поражения (дистанционная или другие методы лучевой терапии).
Следовательно, комбинированный метод предусматривает использование двух различных по своему характеру, то есть разнородных, воздействий, направленных на местно-регионарные очаги: например, хирургическое + лучевое, лучевое + хирургическое, лучевое + хирургическое + лучевое и т. д. Комбинация однонаправленных методов восполняет ограничения каждого из них в отдельности. При этом необходимо подчеркнуть, что о комбинированном лечении можно говорить только тогда, когда оно применяется по плану, разработанному в самом начале лечения. Если же больного в одном учреждении прооперировали, в другом через некоторое время - облучили, в третьем использовали еще какие-то методы терапии, то такое хаотичное лечение, как справедливо считают многие исследователи, нельзя назвать комбинированным, впрочем как и комплексным. Не следует также путать комбинированное лечение с сочетанным. Сочетанное лечение предусматривает применение двух и более однотипных, однородных по биологическому воздействию способов лечения, направленных на местно-регионарные очаги (например, дистанционная + аппликационная лучевая терапия). До сих пор существуют разногласия, что относить к комбинированному методу лечения: сочетание облучения с любой хирургической операцией, в том числе с паллиативной, или только с радикальной. В интересах адекватной клинической ориентировки и во избежание неоднозначных оценок и трактовки результатов лечения наиболее правильным следует признать современную установку авторитетных радиологов, считающих, что целью лучевой терапии как компонента комбинированного метода является профилактика местно-регионарного рецидива и как следствие этого - в той или иной степени - отдаленного метастазирования (СЛ. Дарьялова и соавт., 1998). Е.С. Киселева (1989) рассматривает лучевую терапию в комбинированном лечении злокачественных опухолей «... как меру «активной профилактики» рецидивов и метастазов у больных операбельными стадиями заболевания, как меру распределения границ операбельности при местно-распространенных опухолях, как способ повышения радикальности лечения при выполнении экономных, органосохраняющих операций». По принципиальным соображениям и с учетом существа вопроса не следует относить к комбинированному методу лечения применение лучевой терапии- при паллиативных и пробных операциях. В этих случаях лучевая терапия преследует иную цель, имеет другие задачи, мишени и методическое обеспечение по целому ряду параметров.
Лучевая терапия как компонент комбинированного метода может быть использована до, во время или после операции либо как в пред-, так и в послеоперационном периодах.
Предоперационная лучевая терапия - наиболее распространенная составляющая комбинированного лечения. Мишенью предоперационного лучевого воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста. Лучевое воздействие при этом существенно снижает биологический потенциал опухоли за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных клеток, повреждает субклинические очаги опухолевого роста, уменьшает риск возникновения рецидивов, имплантационных и отдаленных метастазов, уменьшает общий объем опухоли, купирует параканкрозное воспаление, формирует «ложную капсулу» вокруг опухоли, ограничивает опухоль от окружающих тканей и, следовательно, создает более благоприятные условия для хирургического вмешательства, повышая абластичность, увеличивает резектабельность.
Предоперационная лучевая терапия показана прежде всего при высокозлокачественных недифференцированных формах злокачественных опухолей любой локализации, при опухолях с инфильтративной формой роста, выходе опухолевого процесса за пределы органа и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, а также при таких локализациях опухоли, например, вблизи жизненно важных структур, когда анатомическое положение органа лимитирует и делает проблематичной выполнение радикальной операции с достаточно полным соблюдением принципов онкологической абластики. Особенно важное значение предоперационная лучевая терапия приобретает при планировании экономных, органосохраняющих операций.
Ряд аспектов идеологии и методического обеспечения предоперационной лучевой терапии остается до сих пор дискутабельным и требует соответствующих углубленных исследований. Вместе с тем к настоящему времени уже сложились и оправдывают себя на практике определенные методики комбинированного лечения, учитывающие, в частности, дозы, режимы и энергию облучения, а также величину интервала между этапами лечебной программы.
Наиболее часто используются в основном методики дистанционного облучения, предусматривающие:
- классический режим дробного (мелкого) фракционирования дозы - ежедневное облучение опухоли и зон регионарного метастазирования по 2 Гр в течение 4-4,5 нед до суммарной дозы 40-45 Гр;
- режим крупного фракционирования дозы - облучение опухоли и зон регионарного метастазирования разовой очаговой дозой 4-5 Гр на протяжении 4-5 дней до суммарной дозы 20-25 Гр (что эквивалентно 30-36 Гр при обычном фракционировании по 2 Гр в течение 3-3,5 нед) или так называемая интенсивно концентрированная методика предоперационной лучевой терапии.
Предоперационный интервал зависит от методики облучения. С точки зрения противоопухолевого эффекта оперировать следует как можно раньше, так как все процессы, которые происходят в опухоли под влиянием облучения, имеют место уже во время облучения либо через несколько часов после его завершения (так называемый «биохимический уровень повреждений», который световой микроскоп не улавливает). После крупнофракционного облучения оперировать необходимо в ближайшие три дня, максимум в течение первой недели, пока еще не реализовались повреждения нормальных тканей. После классического же варианта предоперационного облучения хирургическое вмешательство надо выполнять через 2-2,5 нед, необходимые для восстановления лучевых повреждений нормальных тканей.
Что касается уровня доз ионизирующего излучения, то, несомненно, чем больше доза, тем больше повреждается опухоль.
Считается, что доза облучения в предоперационном периоде менее 40 Гр (в прямом или эквивалентном исчислении) не способна обеспечить решение задач, стоящих перед лучевой терапией как перед компонентом комбинированного лечения. Однако простое наращивание дозы, особенно при опухолях «глубокой» локализации, невозможно из-за опасности повреждения нормальных тканей, т.е. увеличения риска тяжелых послеоперационных осложнений.
Поскольку результаты комбинированного лечения во многом зависят от степени лучевого повреждения опухоли, именно при комбинированном лечении широко используются достижения современной радиобиологии в клинической онкологии.
Один из основополагающих принципов современной лучевой терапии злокачественных новообразований - максимальное повреждение опухоли при минимальном повреждении окружающих нормальных тканей или, иными словами, расширение радиотерапевтического интервала. Этот принцип может быть реализован на практике различными путями, в частности использованием современной аппаратуры для лучевой терапии, новых методических подходов к дроблению дозы, применением различных способов радиомодификации. Накопленный в ведущих онкологических центрах опыт убедительно свидетельствует о реальной возможности canadian drugs увеличения разрыва между степенью лучевого повреждения опухоли и нормальных тканей за счет радиомодификаторов разнонаправленного действия: одни из них селективно увеличивают радиочувствительность злокачественных опухолей, другие - избирательно защищают от повреждения нормальные ткани. В этих целях используют нетрадиционные методы фракционирования дозы облучения, различные химические и физические модификаторы - гипербарическую оксигенацию, местную и общую гипоксию, электронакцепторные соединения, лекарственные препараты, иммуномодуляторы, лазерное излучение, индуцированную гипергликемию, искусственную гипертермию и др. При этом оказалось, например, что включение ультравысокочастотной гипертермии в схемы лучевой терапии больных с III и IV стадиями рака ротоглотки, гортани, молочной железы, легких, печени, прямой кишки, костей и мягких тканей позволили в ряде случаев в 1,5-2 раза снизить дозы ионизирующего излучения, увеличить выживаемость, сократить количество калечащих операций и соответственно улучшить качество жизни излеченных пациентов (А.Ф. Цыб и соавт., 2000). Включение электромагнитной гипертермии в программы комбинированного лечения меланомы кожи III неметастатической стадии (T4N0M0) позволило повысить пятилетнюю выживаемость с 57,2±9,9% до 72,6+5,6% (С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000).
Помимо радиомодификации возможности комбинированного лечения существенно возросли за счет интраоперационного облучения, получившего в последние полтора-два десятилетия «второе дыхание» в связи с совершенствованием радиотерапевтической аппаратуры, в частности ускорителей электронов различных энергий. Преимущества интраоперационной лучевой терапии заключаются в прицельном облучении опухоли или ее ложа при фактически полном экранировании нормальных тканей, т.е. реализуется принцип облучения строго заданного объема на строго определенную глубину. Интраоперационная лучевая терапия является технически сложным методом лечения. Он предусматривает однократное подведение высокой дозы (10-25 Гр) ионизирующего излучения, когда доступ к мишени обеспечивается хирургическим способом. Интраоперационное облучение в настоящее время рассматривается с позиции использования облучения как компонента комбинированного лечения и может применяться в различных вариантах:
- облучение опухоли перед ее удалением - вариант предоперационного лучевого воздействия;
- облучение ложа опухоли после радикальной операции - вариант послеоперационной лучевой терапии;
- сочетание пред- и послеоперационного облучения - вариант сочетанного лечения.
Метод интраоперационного облучения находится еще в стадии клинического эксперимента. Однако мировой опыт его применения насчитывает уже тысячи пациентов. В СНГ метод широко изучают в Московском НИОИ им. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН, НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН и др. Использование интраоперационного облучения при лечении больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, раком легкого, желудка, пищевода, толстой кишки, молочной железы, шейки матки, меланомой кожи и др. показало высокие результаты без негативного влияния на частоту и структуру интра- и послеоперационных осложнений и отрицательных лучевых последствий. Полагают, что интраоперационная лучевая терапия оказывается наиболее рациональной в случаях рецидивов опухолей после неоднократного лучевого и комбинированного лечения, когда из-за рубцовых и трофических изменений окружающих тканей исключено наружное облучение.
Послеоперационная лучевая терапия применяется реже предоперационной, хотя некоторые онкологи указывают на ряд ее преимуществ: хирургическое удаление опухоли непосредственно после ее обнаружения, получение объективной и более полной интраоперационной информации о распространенности процесса и о морфологической структуре опухоли посредством изучения удаленного препарата, не подвергнутого предварительно каким-либо лечебным воздействиям, и т.д. Отдельные онкологи не считают послеоперационную лучевую терапию оправданной из-за радиоустойчивости диссеминированных в ране опухолевых клеток и выхода неповрежденных клеток злокачественных новообразований широко за пределы операционной раны. Строго дифференцированный подход к назначению послеоперационного облучения сближает разные точки зрения исследователей.
Мишенью послеоперационного лучевого воздействия являются субклинические очаги опухоли и сохранившие жизнеспособность отдельные опухолевые клетки, рассеянные в ходе операции, либо их комплексы в зоне оперативного вмешательства. Послеоперационную лучевую терапию планируют, как правило, при недостаточном радикализме оперативного вмешательства, нарушении абластики, при опухолях с высокой потенцией к рецидивированию, выявлении большей, чем до операции, распространенности процесса, при распространенных и недифференцированных формах злокачественных опухолей у больных, не подвергавшихся предоперационному облучению. Показания должны быть расширены при неполном удалении опухоли и метастазов. Следовательно, планирование послеоперационного облучения должно быть строго индивидуальным, с учетом особенностей выполненной операции, ее находок, данных морфологического строения опухоли, результатов морфологического исследования тканей по линии резекции и т.д. При некоторых нозологических формах опухолей (например, рак молочной железы) показано облучение также зон регионарного метастазирования, не подвергавшихся хирургическому вмешательству.
При проведении послеоперационной лучевой терапии следует учитывать, что нормальные ткани, находясь после хирургической травмы в состоянии реактивного воспаления, оказываются более чувствительными к лучевому воздействию, а опухолевые клетки, находясь в условиях аноксии и утраченной митотической активности, - наоборот, очень радиоустойчивы. Поэтому применение высоких очаговых доз для лучшего лечебного эффекта невозможно из-за угрозы получения тяжелых повреждений нормальных тканей. Так что выбор надлежащего режима послеоперационного облучения представляется весьма ответственным. Важно, чтобы в каждом конкретном случае не была превышена толерантность здоровых тканей. В качестве ориентира надо иметь в виду следующие положения. Больным, получавшим предоперационную лучевую терапию, после полного заживления раны по показаниям на зоны, где наиболее вероятно развитие метастазов, подводят суммарно около 20 Гр в режиме классического фракционирования дозы, то есть по 1,8-2 Гр пять раз в неделю. Размеры полей, их число и ориентацию выбирают индивидуально в соответствии с операционными находками и радикальностью выполненной операции. Если предоперационную лучевую терапию не проводили, то облучают всю послеоперационную зону (по показаниям - с лимфатическими коллекторами, не подвергнутыми операции), применяя соответствующую суммарную дозу в режиме классического фракционирования (1,8-2 Гр в день) или средние фракции (3-3,5 Гр) с ежедневным дроблением их на 2-3 фракции, подводимые каждые 4-5 ч. Что касается величины суммарной очаговой дозы, то, как известно, для большинства опухолей так называемая канцерицидная доза находится на уровне не ниже 60 Гр. Обобщая свой опыт и данные литературы, различные авторы указывают на широкий диапазон суммарных очаговых доз при послеоперационном облучении (от 40 до 70 Гр), но при этом категорически настаивают на режиме классического фракционирования.
Послеоперационную лучевую терапию начинают, как правило, через 2,5-3 нед после операции, а по показаниям - раньше.
В некоторых случаях, в частности при опухолях, локализующихся в топографо-анатомически сложных областях, для послеоперационной лучевой терапии с успехом применяют методику контактного облучения, когда в ране оставляют полые проводники, по которым затем вводят источники облучения.
Перечисленные аспекты комбинированного лечения не исчерпывают всего многообразия проблемы. Они указывают лишь на основные общие практические направления метода. Разумеется, при каждой нозологической форме злокачественной опухоли комбинированный метод имеет свои показания, особенности и пределы.
В настоящее время клиническая онкология характеризуется разработкой различных комбинированных и комплексных методов лечения, заключающихся в сочетании местных противоопухолевым воздействий (хирургического и лучевого) с общими, к которым относятся химио-, гормоно- в ряде случаев иммунотерапия.
С точки зрения онкологического радикализма оперативные вмешательства, выполняемые при раке желудка, подошли к пределу технических возможностей. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения также имеет ряд серьезных ограничений, поскольку полного повреждения опухолевой паренхимы в большинстве случаев можно добиться только в результате подведения больших суммарных доз, заведомо превышающих толерантность нормальных тканей. В связи с этим возникла идея сочетанного использования этих методов при карциномах желудка, неудачи в лечении которых, прежде всего, обусловлены местными рецидивами. Клинический радикализм оперативных вмешательств предполагает удаление опухоли в пределах здоровых тканей в едином блоке с регионарными лимфатическими узлами. К сожалению, подобные вмешательства не могут гарантировать истинного радикализма, поскольку при операциях чрезвычайно велик риск оставления нераспознанных субклинических очагов опухоли. Этим и объясняются неудачи казалось бы абсолютно радикальных операций, выполняемых при распространенных стадиях процесса, ошибочно расцененных как ранний рак желудка. Вследствие этого оперативные вмешательства, выполненные при III стадии заболевания, правильнее было бы относить к относительно радикальным. Вторая отличительная черта современной онкохирургии заключается в разработке и определении показаний к паллиативным резекциям желудка, которые производят в основном для улучшения качества жизни пациентов и создания условий для проведения дополнительного противоопухолевого лечения.
До недавнего времени показаниями к комбинированному лечению с использованием комбинации предоперационного облучения с последующей операцией считалось опухолевое поражение проксимальных отделов желудка, выявление низкодифферецированных аденокарциномы, либо любой другой анаплазированной формы рака. Действительно, эти опухоли отличаются большей радиочувствительностью по сравнению с другими типами карцином желудка. Вместе с тем, опыт показывает, что предоперационное облучение целесообразно проводить во всех ситуациях при отсутствии противопоказаний. К противопоказаниям относят выраженный стеноз кардиального или выходного отдела желудка, распад опухоли, сопровождающийся рецидивирующими кровотечениями, критическую анемию.
В настоящее время применяются различные методики комбинированного лечения с использованием пред-, интра- и послеоперационной лучевой терапии. Лучевая терапия во всех случаях преследует единую цель - профилактику локорегионарных рецидивов и как следствие этого в определенной степени и отдаленного метастазирования. В случае предоперационного воздействия мишенью воздействия являются клинические и субклинические зоны опухолевого роста, при интра- и послеоперационном облучении - гипотетически сохранившиеся жизнеспособные отдельные опухолевые клетки либо их комплексы. К стратегическим задачам предоперационного облучения также относят снижение злокачественного потенциала новообразований за счет гибели анаплазированных, хорошо оксигенированных, наиболее радиочувствительных опухолевых клеток и изменения биологических свойств клеток, сохранивших жизнеспособность после сублетальных и потенциально летальных повреждений. До настоящего времени при комбинированном лечении больных раком желудка использовались в основном две схемы фракционирования дозы: классическое фракционирование (по 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30-40 Гр) и интенсивноконцентрированный курс (по 4 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 20 Гр, что при пересчете на режим классического фракционирования молено считать эквивалентным 30 Гр). Следует признать, что обе эти методики не лишены недостатков: жаря классическом фракционировании неоправданно затягиваются сроки выполнения основного этапа лечения - операции, и в этой связи значительно возрастает опасность метастазирования. При интенсивноконцентрированном курсе за счет укрупнения разовой дозы увеличивается повреждение окружающих опухоль нормальных тканей, что приводит к росту числа осложнений без существенного увеличения повреждающего действия на опухоль. Данный факт заставляет использовать в комбинированном лечении нетрадиционные методики фракционирования суммарной очаговой дозы (СОД) с применением различных радиосенсибилизаторов гипоксических клеток (метронидазол), среди которым особого внимания заслуживает схема динамического фракционирования дозы (СДФ). Данная методика заключается в следующем: в первые 3 дня облучение проводят по 4 Гр, затем дважды в день по 1 Гр с интервалом в 5-6 часов до СОД 30 Гр (что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования). Согласно радиобиологическим данным, первые 3 фракции (12 Гр) должны приводить к девитализации всех хорошо оксигенированных клеток опухоли. Последующее облучение в течение 9 дней (18 Гр) направлено на подавление пролиферативной активности оставшихся жизнеспособными гипоксических опухолевых клеток.
В то же время за счет дневного дробления дозы обеспечивается максимальное сохранение окружающих опухоль нормальных тканей. В объем облучения при проведении предоперационного лечения включают весь желудок и зоны локо-регионарного метастазирования, которые сверху ограничены паракардиальной областью, снизу - уровнем поперечно-ободочной кишки, справа - воротами печени, слева - воротами селезенки. Задние отделы представлены забрюшинными лимфатическими узлами, передние - большим и малым сальником. При переходе опухоли на пищевод в зону облучения включают область параэзофагеальной клетчатки на 5 см выше уровня поражения, наддиафрагмальные и все группы бифуркационных лимфоузлов, поскольку при таком высоком распространении опухоли в них нередко выявляются метастазы. При лучевом лечении больных раком желудка чаще применяют противолежащие прямые фигурные поля (переднее и заднее). Также можно проводить трехпольное облучение. В этих случаях переднее поло располагают по парастернальной линии справа, второе (внешнее) - по лопаточной линии слева, третье - по левой срединноключичной линии. При использовании СДФ в качестве оптимального предоперационного интервала выбирается срок в 2 недели, т. к. именно в эти сроки происходит полное стихание клинических и субклинических проявлений побочного негативного влияния лучевой терапии на окружающие нормальные ткани, наряду с этим в опухоли не успевают проявиться восстановительные процессы. При облучении по ИКК операцию выполняют в первые 1-3 дня после завершения облучения.
Еще один вариант комбинированного лечения - интраоперационное облучение электронным пучком после удаления опухоли. Такое воздействие станет доступным практическим онкологическим учреждениям после широкого внедрения в практику ускорительной терапевтической техникой, генерирующей пучки электронов с энергией 8-15 МэВ. При этом доза однократного облучения может составлять от 15 до 30 Гр.
После завершения лучевого этапа комбинированного лечения примерно у 1/3 пациентов возникают общие лучевые реакции, которые выражаются в общей слабости, снижении аппетита, появлении тошноты или рвоты. Изучение радиочувствительности опухоли по такому косвенному показателю, как динамика рентгенологической картины после завершения облучения, показало большую радиочувствительность опухолей кардиоэзофагеальной зоны и относительную радиорезистентность антральных карцином.
В процессе операции при комбинированном лечении с использованием предоперационного облучения не отмечается каких-либо затруднений в их выпоолнении по сравнению с чисто хирургическим лечением. Предоперационное облучение не увеличивает числа послеоперационных осложнений и летальности.
Изучение лучевого патоморфоза показало, что при локализации опухоли в н/з желудка после облучения в 55% случаев отмечен лучевой патоморфоз II-III степени, а при одновременном использовании в качестве радиосенсибилизатора метронидазола - в 100%, что явно противоречит общепринятому мнению о радиорезистентности антрального рака.
Изучение 3-летних отдаленных результатов показало, что выживаемость больных раком желудка III стадии после комбинированного лечения составила 70%, а после хирургического - 34,5%. В группе комбинированного лечения выявлена зависимость показателей 3-летней выживаемости от методики предоперационного облучения: при использовании СДФ она составила 76%, при использовании СДФ с метронидазолом - 81,2%, при ИКК - 56%. При анализе зависимости 3-летней выживаемости от наличия регионарных метастазов выявлено, что облучение по СДФ позволяет улучшить результаты лечения при N(+) до 64% против 44,5% при ИКК и 21% - при чисто хирургическом лечении. Применение метронидазола повышает этот показатель до 80%.
Данные факты подтверждают преимущество комбинированного лечения перед чисто хирургическим у больных раком желудка, особенно при его распространенных формах.
Комплексное лечение подразумевает сочетание оперативного вмешательства с неоадъювантной (предоперационной) или адъювантной (послеоперационной) полихимиотерапией, либо с различными вариантами химиолучевого лечения. В последние годы проводятся работы по комплексному лечению распространенных форм рака желудка, в том числе и при наличии перитонеальной диссеминации, с использованием интраоперационной внутрибрюшной полихимиотерапии. Возможно применение как водных растворов цитостатиков в режиме гипер- и нормотермии, так и их депонированных форм на основе различных матриц, позволяющих осуществлять постепенный вывод химиопрепаратов в брюшную полость в течение длительного промежутка времени (до 2 недель). В последних случаях химиотерапии должен предшествовать хирургический этап лечения, в ходе которого выполняется радикальное удаление опухоли, либо значительно уменьшается ее масса (циторедуктивая операция) за счет выполнения паллиативной резекции желудка с удалением пораженных диссеминатами органов брюшной полости и париетальной брюшины. Подобные вмешательства, как правило выполняются у молодых и "сохранных" пациентов, существенно не улучшают отдаленных результатов лечения и в первую очередь направлены на улучшение качества их жизни.
Принципы радикальных хирургических операций в онкологии, их отличие от операций при неонкологической патологии.
Паллиативные хирургические операции при раке. Косвенно действующие операции, их значение.
Виды оперативных вмешательств в онкологии.
А) радикальные – см. вопрос 2.7
Б) паллиативные – см. вопрос 2.6
В) косвенно действующие – см. вопрос 2.6.
Г) циторедуктивные – направлены на уменьшение объема опухоли для улучшения условий последующего консервативного лечения. Бессмысленны, если в дальнейшем не планируется адъювантная терапия.
Паллиативные операции – выполняются для улучшения качества жизни по жизненным показаниям, у ослабленных больных с нерезектабельной опухолью, при осложненных формах рака (пример: гастростомия или гастроэнтероанастомоз).
Косвенно действующие операции – выполняются на эндокринных органах Для увеличения эффективности последующей консервативной терапии (пример: сальпингоовариэктомия или орхиэпидидимэктомия).
Радикальные операции предполагают Полное удаление всех очагов опухолевого роста.
Принципы радикальных операций в онкологии:
Соблюдение абластики (хирургической профилактики рецидивов и метастазирования злокачественной опухоли) и антибластики (совокупности хирургических мероприятий по очищению раны от раковых клеток)
Опухоль удаляется в пределах здоровой ткани вместе с органом или его частью в едином блоке с регионарными л. у.
Орган вместе с опухолью удаляется в пределах закрытого тканевого футляра; футляр выделяется послойно; все сосуды и нервы обрабатываются экстрафутлярно.
Для всех онкологических операций В отличие от неонкологических характерны радикализм и соблюдение принципов абластики и антибластики.
Комбинированное лечение предполагает использование обязательно оперативного лечения вместе с лучевой терапией или химиотерапией. Комплексное лечение – применение химиотерапии и лучевого лечения.
Лучевая терапия и химиотерапия в составе комбинированного лечения могут быть:
А) неоадъювантными (предоперационными) – при местно-распространенном процессе дает возможность значительно уменьшить размеры первичной опухоли и регионарных метастазов, достич операбельности; рано воздействовать на возможные отдаленные метастазы; выявить опухоли, не чувствительные к данному режиму химиотерапии и таким образом определить более рациональное послеоперационное лечение
Б) адъювантными (послеоперационными) – комплекс дополнительных лечебных мероприятий, направленных на уничтожение скрытых микрометастазов после хирургического удаления первичной опухоли; ее цель – улучшение безрецидивной и общей выживаемости.
Лечение больных, страдающих опухолями головного мозга . является одной из актуальных проблем современной медицины. Несмотря на успехи в области нейровизуализации и появление новых методик лучевого и фармакологического воздействия, выживаемость при злокачественных интракраниальных новообразованиях остается низкой. Консервативное воздействие на первичные опухоли головного мозга имеет большое значение в связи с высокой частотой нерадикальных нейрохирургических операций, связанных с невозможностью тотального удаления новообразования, а также относительной радио и химиорезистентностью большинства первичных опухолей.
Метастатическое же поражение чаще возникает после лечения основной опухоли, обычно включающего в себя неоднократные курсы химиотерапии (рак молочной железы, легкого и т.д.). Некоторые из этих пациентов подвергаются хирургическому лечению. Показанием к нему являются легко доступные единичные метастазы, расположенные в конвексиальных отделах, а также опухоли, расположенные инфратенториально.
Следует отметить, что достижение локального контроля очагов поражения или хотя бы их стабилизации является весьма важным, так как даже на фоне генерализации процесса при продолженном росте внутримозговых очагов больные погибают именно от них. При планировании воздействия следует также учитывать относительно низкую толерантность к облучению и химиолучевой терапии многих нормальных мозговых структур и сниженную биодоступность фармакологических препаратов ввиду наличия патологической васкуляризации опухоли и перитуморозного отека.
Общий принцип лечения пациентов со злокачественными опухолями головного мозга – комплексное воздей ствие, включающее в себя хирургическое пособие, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию. Основными задачами оперативного вмешательства являются максимально возможное удаление опухоли, снятие массэффекта, восстановление гемо и ликвородинамических показателей, получение морфологического материала для верификации диагноза. Комбинированная химиолучевая терапия применяется широко и оценена многими врачами.
По опубликованным в 1993 г. результатам метаанализа, в котором участвовали более 3000 пациентов со злокачественными глиальными опухолями, было показано, что комбинированная химиолучевая терапия увеличивает 1-летнюю выживаемость на 10% по сравнению с лучевым лечением.
При этом следует отметить, что последовательное химиолучевое лечение является менее эффективным по сравнению с одновременным. В последние годы намечается отчетливая тенденция к интенсификации химиолучевой терапии. Это представляется особенно перспективным в свете того, что «радиохирургический буст» т.е. увеличение дозы в дополнение к стандартной лучевой терапии в самостоятельном варианте не улучшает результатов по сравнению с конвенциональным облучением в комбинации с кармустином как при первичных, так и рецидивных опухолях.
В 1984 г. в Великобритании был синтезирован темозоломид (Темодал) – первый и пока единственный химиопрепарат, специально созданный для лечения больных со злокачественными глиомами. Учитывая полученные ранее данные о преимуществе комбинированной химиолучевой терапии, уже на начальных этапах исследования он применялся в дополнение к облучению.
При этом лучевая терапия является настолько мощным фактором эрадикации опухоли, что при комбинированном воздействии, в отличие от использования одного темодала, даже изменение метаболизма глюкозы (определяемое при ПЭТ) не является прогностическим фактором.
Проводятся также испытания с применением на фоне лучевой терапии антиангиогенных и таргетных препаратов, в частности, авастина и гливека. Авастин, кроме того, может снижать частоту радионекроза головного мозга. Весьма перспективным направлением является непосредственное введение в послеоперационную полость моноклональных антител, меченных радионуклидами.
При медуллобластомах, наиболее распространенных опухолях головного мозга, в педиатрической практике (30-40% всех новообразований данной локализации), также широко применяется одновременное и последовательное химиолучевое лечение. У детей раннего возраста химиотерапия используется для отсрочки краниоспинального облучения или даже отказа от него. Правда в последнем случае это сопровождается ухудшением результатов. Применение схемы MOPP (мустарген, винкристин, натулан, преднизолон) у новорожденных сопровождалось полной ремиссией у 8 из 18 пациентов при сроке наблюдения в 6 лет
Показатель 5-летней выживаемости составил 74% в группе химиолучевой терапии против 56% в группе только лучевой терапии. Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированные методы лечения позволяют при умеренной токсичности увеличить продолжительность жизни пациентов.
За последние 30 лет успехи генетики и иммунологии позволили разработать новые методы сопровождения подобных пациентов. Несмотря на то, что иммунная и геннная терапия активно развиваются, пока еще они являются вспомогательными пособиями, применяемыми в дополнение к химиолучевой терапии. Их использование у больных злокачественными глиомами ограничено рядом особенностей: отсутствием локальной лимфатической сети, наличием гематоэнцефалического барьера, дефицитом опухолевоспецифичных антигенов и секрецией глиомами иммуносупрессивных факторов, включая трансформированный фактор роста (TGF%32) и интерлейкин-10.
В иммунотерапии, применяемой в лечении опухолей головного мозга, выделяют неспецифическую активную иммунотерапию (интерфероны, интерлейкин-2), специфическую активную иммунотерапию (вакцинотерапия), пассивную иммунотерапию с применением моно или поликлональных антител, конъюгатов с токсинами или радионуклидами, а также пассивную клеточную иммунотерапию с применением опухольинфильтрирующих лимфоцитов, лимфокиназактивных киллеров или LAK. При глиомах для стабилизации ремиссии с успехом применялся рекомбинантный интерферон β-1a.
Генная терапия с применением вирусов – другое активно исследуемое направление. Используются как трансгенные вирусы, экспрессия которых ведет к противоопухолевому эффекту, так и реплицируемые вирусы, которые размножаются в клетке и ведут к ее распаду. Аденовирусы могут ингибировать неоангиогенез, стимулировать антиопухолевые иммунные реакции, корректировать генетические дефекты (ген p53). Они должны при этом обладать селективной избирательностью воздействия на опухоль, однако трансдукция генов в опухолевой клетке и гетерогенность новообразования лимитируют проводимую терапию.
В отделении протонной терапии нашего центра ускоренное комбинированное лечение в период с 2002 по 2007 гг. получили 70 больных злокачественными глиомами головного мозга. Группу сравнения составили 82 пациента, разделенные на 3 подгруппы:
1) прошедшие только хирургическое лечение
3) последовательным послеоперационным цитостатическим и конвенциональным лучевым лечением.
Из общего числа больных было 93 (61,1%) мужчин и 59 (38,8%) женщин. Возраст пациентов на момент операции варьировал от 19 до 80 лет (в среднем 59,7 ± 12,38 лет). Полный курс ускоренной химиоиммунолучевой терапии прошли 27 человек, 23 больных получили только синхронное химиолучевое лечение (без ронколейкина), 20 человек по различным причинам не смогли полностью завершить запланированную терапию. Облучение проводили на линейном ускорителе электронов «Philips SL 75/5» с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ 1 раз в день, 5 раз в неделю. Разовая очаговая доза составляла 3Гр, суммарная физическая очаговая доза 51 Гр. При обширном опухолевом поражении производили уменьшение полей облучения после СОД 33 Гр. По достижении 18; 33 и 48 Гр производили внутривенное введение винкристина, разовая доза препарата составляла 0,6 мг/м2, т.е. в среднем 1 мг, суммарно – 3 мг.
На следующий день после него назначали производные нитрозомочевины (ломустин 80 мг перорально или кармустин 50 мг внутривенно). На протяжении 3 недель химиолучевого лечения осуществлялось 6 введений цитостатиков. По завершении курса химиолучевой терапии проводили курс иммуномодулирующей биотерапии рекомбинантным интерлейкином-2 – препаратом ронколейкин. Основной эффект ронколейкина, как считают, заключается в активации пролиферации антиген-активированных Т-лимфоцитов и стимуляции натуральных киллеров.
Курс иммуностимулирующей терапии начинали с медленного внутривенного введения 1 млн. ед. ронколейкина, растворенного в 400 мл физиологического раствора с добавлением 10-%ного раствора альбумина. При отсутствии неблагоприятных реакций дозу ронколейкина в последующие дни увеличивали до 1,5 млн. ед. Суммарно вводилось 10 млн. ед. По окончании терапии, после двухнедельного перерыва, начинался поддерживающий курс химиоиммунотерапии. В первый день больному назначали 1 мг винкристина, а на следующий день – препараты нитрозомочевины (160 мг ломустина или 100 мг кармустина). Далее осуществляли введение ронколейкина по описанной схеме. Всего проводили 4 подобных курса с интервалом 2 недели. Сравнение результатов лечения злокачественных глиом проводили в однородных группах, сопоставимых по основным прогностическим факторам.
Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших полный курс химиоиммунолучевой терапии при глиобластоме, оказалась достоверно выше по сравнению с больными, получившими только хирургическое лечение или хирургическое лечение, дополненное химиотерапией.
Статистически значимых различий при сравнении с другими группами получено не было, однако отмечалась тенденция к возрастанию выживаемости по мере увеличения числа компонентов терапии. У пациентов с анапластической астроцитомой существенные различия в выживаемости (p<0.05) отмечены лишь между группами химиоиммунолучевой терапии и хирургического лечения. Следует особо отметить, что длительность госпитализации пациентов, получивших курс одновременной ускоренной химиоиммуно-лучевой терапии, составила 30 ± 5 дней по сравнению с 52 ± 12 дня% ми (p<0,001) при последовательном цитостатическом и лучевом воздействии. Переносимость лечения была удовлетворительной, и оно не сопровождалось существенным возрастанием числа и степени тя жести осложнений по сравнению с контролем.
На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы . Применение комбинированных методов лечения больных анапластическими глиомами приводит к увеличению средней продолжительности жизни. Использование ускоренного курса одновременной химиоиммунолучевой терапии при глиобластомах позволяет повысить ее эффективность.
Существенно сокращается также пребывание пациента в стационаре без ухудшения результатов лечения. Особо следует отметить, что интенсификация воздействия у данного контингента пациентов не сопровождалась существенным возрастанием числа и степени тяжести осложнений. Невозможность радикального удаления злокачественных опухолей головного мозга неизбежно привела к необходимости интенсификации лечения и комбинации фармакологической и лучевой терапии.
Однако при этом растет также частота побочных эффектов лечения. В большинстве исследований, посвященных их оценке, произ водные нитрозомочевины использовались в режиме монотерапии, что позволило увеличить среднюю продолжительность жизни с 9,4 до 12 мес. по сравнению с лучевой терапией. При этом у пациентов, получавших химиолучевое лечение, отмечались миелосупресия и выраженная тошнота.
Дальнейшие исследования показали, что комбинация препаратов нитрозомочевины с винкристином и прокарбазином увеличивают туморицидный эффект, но также возрастает и число побочных эффектов. С увеличением дозы химиопрепаратов увеличивается частота и полиморфность неврологических осложнений. Из 94 пациентов с опухолями головного мозга, у которых применялась высокодозная химиотерапия с использованием этопозида, карбоплатина, препаратов нитрозомочевины с последующей аутотрансплантацией костного мозга, в 54 % случаев наблюдались тяжелые неврологические расстройства: от легкого оглушения с галлюцинаторным бредом до комы. Все они возникали остро, как реакция на введение цитостатиков.
При этом сопутствующая лучевая терапия не только потенцировала лечебный эффект, но и усиливала токсичность лечения. Интратекальное и внутривенное введение метотрексата во время облучения всего объе% ма головного мозга у детей с острым лимфобластным лейкозом вы зывало тяжелые неврологические осложнения. Лучевая терапия в дозе 24 Гр в режиме конвенционального фракционирования не превышает толерантности мозговой ткани, но при добавлении метотрексата у 45% пациентов развилась некротическая лейкоэнцефало патия. Следует особо отметить трудность интерпретации данных, получаемых при традиционной МРТ. Например, после высокодозной химиотерапии в комбинации с лучевым лечением невозможно дифференцировать признаки повреждения мозговой ткани и продолженного роста опухоли. Здесь неоспоримую помощь могут оказать МР-спектроскопия и ПЭТ. Следует особо отметить, что, несмотря на то, что увеличение разовой и суммарной доз, а также добавление химиотерапии повышает риск развития радионекроза головного мозга, выживаемость пациентов с этим грозным осложнением может быть выше остальных.
В целом, можно считать, что химиолучевая терапия является необходимым компонентом лечебного пособия при первичных и метастатических новообразованиях головного мозга. Воздействие должно быть тем более интенсивным, чем распространеннее процесс и короче ожидаемая продолжительность жизни пациента. Возникающие при этом осложнения являются нежелательной, но в современных условиях необходимой платой за улучшение результатов лечения столь неблагоприятного контингента больных.
Так как возможности радикального оперативного вмешательства ограничены, то необходимы дальнейшие поиски наиболее рациональных схем фармаколучевой терапии с осуществлением эффективной защиты нормальных тканей и применением дополнительных относительно малотоксичных (иммуномодуляторы, ингибиторы ангиогенеза) лечебных факторов.